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高分子负载手性催化剂在手性仲醇不对称合成中的应用

作　者: 柴立挺
导　师: 陶凤岗
学　校: 复旦大学
专　业: 有机化学
关键词: 高分子负载 手性催化剂 手性仲醇 不对称催化氢化 不对称二乙基锌加成 Fluoxetine
分类号: O643.3
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


手性是自然界普遍存在的现象。近年来,不对称催化的发展使光学活性有机化合物（如手性仲醇）的不对称合成得到了革命性地发展。但是,手性配体的昂贵价格和金属催化剂的重金属污染一直是不对称催化反应难以大规模工业应用的障碍。因此寻找低流失并可重复使用的手性金属配合物催化剂,既具有理论研究意义同时又具有工业应用价值。使用负载手性催化剂可以很好的解决简化产物分离和手性催化剂回收重复使用的问题,也就符合绿色手性合成化学的发展趋势。本论文将介绍两方面的工作:1、高分子负载手性二膦-Ru（Ⅱ）催化剂的合成及其在前手性酮不对称催化氢化中的应用;2、高分子负载手性脯氨醇类配体的合成及其在二乙基锌不对称加成反应中的应用。本论文第一部分工作合成了两种改性的手性二膦配体（NH2-BINAP 53和HO-BIPHEP 61）,然后将这两种配体通过不同的连接方式负载到不同的高分子载体上,再与钌的化合物配合后得到负载的手性催化剂。手性配体NH2-BINAP 53通过与喷涂在特氟隆薄膜表面的Nafion-F进行氨解反应的方式,负载于Nafion高分子骨架上,再与不同类型的钌化合物配合后得到两种不同电荷类型的负载手性钌催化剂55和56。在不对称催化氢化β-酮酯类化合物的反应中,该薄膜类负载手性催化剂表现出较好的催化活性和稳定性;并且发现该催化剂的高分子骨架对不同结构的底物的立体选择性有不同的影响,而高分子载体的电荷效应对不同电荷形式的手性钌催化剂的立体选择性有不同的影响。手性配体HO-BIPHEP 61通过醚键和酯键的方式,负载于可溶性高分子聚乙二醇单甲醚-2000上,或通过苄醚键的方式负载于多聚苄醚枝状分子上,共得到三种不同的可溶性高分子负载的手性配体63、65和76,再与钌的化合物配合后得到三种不同的负载手性催化剂78、79和80;并考察了三种负载手性催化剂在不对称催化氢化β-酮酯类化合物反应中的催化效果。通过比较连接键的电子效应和高分子骨架对反应的影响,最终确定负载型手性催化剂MeO-PEG-O-BIPHEP-RuBr2 78具有最好的催化效果,可以在常压条件下高效地不对称催化氢化多种β-酮酯类化合物,最高可以得到98%的收率和大于99%的ee值,并且催化剂可以重复使用三次仍然保持较高的对映选择性。最重要的是该催化剂表现出比非负载的对应催化剂更高的催化活性和相似的立体选择性。该负载手性催化剂被应用于Fluoxetine不对称合成中,以较高产率得到了ee为94%的（S）-Fluoxetine[（S）-93],反应条件温和,催化剂可重复使用,不仅节约了手性配体和金属化合物的使用,同时降低了重金属对最终药物产品的污染,具有良好的经济应用价值。负载型手性配体MeO-PEG-O-BIPHEP 63与钌金属配合后再与相应的手性二胺DPEN配合,得到了具有更高活性,更佳空气稳定性的负载手性催化剂MeO-PEG-O-BIPHEP-Ru-DPEN 99。考察了该负载手性催化剂在不对称催化氢化简单芳香酮类化合物反应中的催化效果,发现该催化剂具有很好的催化活性（催化剂用量只需0.1%mol,就可以实现完全转化）,很高的立体选择性（最高可达96.5%ee）;并且该催化剂具有很好的稳定性,可以在空气中进行后处理,催化剂可以方便地回收重复使用达到5次以上而催化活性没有明显降低。本论文第二部分工作合成了一种手性的脯氨醇衍生物配体113,并将该配体方便高效地负载到两种不同的高分子载体上（不可溶性的氨甲基化交联聚苯乙烯树脂和可溶性的聚乙二醇单甲醚高分子）,得到两种高分子负载手性配体125和126。将该两种负载手性配体应用到芳香醛的不对称二乙基锌加成反应中,通过筛选反应条件,在最优条件下,催化反应得到了较好的结果;催化剂可以重复使用多次而不明显失去催化活性。

全文目录


摘要  6-8
Abstract  8-10
第一章 前言  10-24
  1.1 不对称合成的重要意义  10-12
  1.2 负载不对称催化及绿色化学概况  12-13
  1.3 负载不对称催化的特点  13-14
  1.4 负载手性催化剂的负载方式  14-15
  1.5 负载手性催化剂的应用  15-24
    1.5.1 负载手性催化剂在不对称碳-碳键生成反应中的应用  15-18
    1.5.2 负载手性催化剂在不对称氧化反应中的应用  18-20
    1.5.3 负载手性催化剂在不对称还原反应中的应用  20-24
第二章 高分子负载手性二膦-Ru(Ⅱ)催化剂在前手性酮不对称催化氢化中的应用  24-75
  2.1 引言  24-39
    2.1.1 前手性酮不对称还原反应的研究背景  24-39
      a 负载CBS催化剂体系  25-26
      b 负载催化不对称氢转移体系  26-29
      c 负载不对称催化氢化体系  29-39
  2.2 Nation-Teflon双层薄膜负载的BINAP-Ru(Ⅱ)催化剂在前手性酮不称催化氢化中的应用  39-47
    2.2.1 Nafion-Teflon双层薄膜负载的BINAP配体的设计与合成  39-43
      2.2.1.1 手性联萘二酚BINOL的合成与拆分  40-41
      2.2.1.2 Nafion-Teflon双层薄膜负载的BINAP配体的合成  41-43
    2.2.2 Nafion-Teflon双层薄膜负载的手性BINAP-Ru催化剂在前手性酮不对称催化氢化反应中的应用  43-46
    2.2.3 本节小结  46-47
  2.3 可溶性高分子负载手性联苯二膦-Ru(Ⅱ)催化剂在前手性酮常压不对称催化氢化中的应用  47-65
    2.3.1 可溶性高分子负载手性联苯二膦配体的设计与合成  47-54
      2.3.1.1 手性联苯二膦配体MeO-BIPHEP的合成与拆分  48
      2.3.1.2 高分子负载手性BIPHEP配体的合成  48-54
        a 负载型手性配体MeO-PEG-O-BIPHEP的合成  49-50
        b 负载型手性配体MeO-PEG-CO_2-BIPHEP的合成  50-51
        c 枝状分子负载的BIPHEP手性配体的合成  51-54
    2.3.2 可溶性高分子负载手性BIPHEP-Ru(Ⅱ)催化剂在前手性酮常压不对称催化氢化反应中的应用  54-63
      2.3.2.1 可溶性高分子负载手性BIPHEP-Ru(Ⅱ)催化剂在苯甲酰乙酸乙酯常压不对称催化氢化反应中的应用研究  54-57
      2.3.2.2 负载型手性催化剂MeO-PEG-O-BIPHEP-Ru(Ⅱ)在β-酮酸酯常压不对称催化氢化反应中的应用  57-59
      2.3.2.3 负载型手性催化剂MeO-PEG-O-BIPHEP-Ru(Ⅱ)在氟西汀类药物不对称合成中的应用  59-63
    2.3.3 负载催化剂较非负载催化剂催化活性提高的原因探讨  63
    2.3.4 机理讨论  63-64
    2.3.5 本节小结  64-65
  2.4 MeO-PEG负载的手性BIPHEP-Ru-DPEN催化剂在前手性酮不对称催化氢化反应中的应用  65-74
    2.4.1 MeO-PEG负载的手性BIPHEP-Ru-DPEN催化剂的设计与合成  65-67
      2.4.1.1 手性二胺配体(DPEN)的合成与拆分  65-66
      2.4.1.2 MeO-PEG负载的手性BIPHEP-Ru-DPEN催化剂的合成  66-67
    2.4.2 MeO-PEG负载的手性BIPHEP-Ru-DPEN催化剂在简单芳香酮不对称催化氢化反应中的应用  67-71
    2.4.3 硅胶负载壳聚糖-Ru-二膦催化剂在苯乙酮不对称催化氢化中的应用尝试  71-73
    2.4.4 本节小结  73-74
  2.5 本章小结  74-75
第三章 高分子负载脯氨醇类配体在二乙基锌不对称加成反应中的应用  75-97
  3.1 引言  75-86
    3.1.1 羰基不对称亲核加成反应研究背景  75-76
    3.1.2 负载手性配体在不对称亲核加成反应中的应用  76-86
      a 负载手性二醇(二酚)类配体  76-78
      b 负载手性二胺类配体  78-79
      c 负载手性氨基醇类配体  79-86
  3.2 高分子负载的手性脯氨醇配体的设计与合成  86-90
    3.2.1 手性配体α,α-二苯基反式-4-羟基-L-脯氨醇113的合成  86-87
    3.2.2 高分子负载的手性脯氨醇配体的合成  87-90
  3.3 高分子负载的手性脯氨醇配体在二乙基锌不对称加成芳香醛反应中的应用  90-95
    3.3.1 反应条件的筛选  90-92
    3.3.2 高分子负载的手性脯氨醇配体在二乙基锌不对称加成芳香醛中的应用  92-94
    3.3.3 负载手性配体的重复使用  94-95
  3.4 机理讨论  95-96
  3.5 本章小结  96-97
全文总结  97-101
第四章 实验部分  101-133
参考文献  133-149
已发表文章  149-150
致谢  150-151

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中图分类: > 数理科学和化学 > 化学 > 物理化学（理论化学）、化学物理学 > 化学动力学、催化作用 > 催化
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