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D-聚甘酯的药代动力学/药效学（PK/PD）及作用机制的系列研究

作　者: 王淑民
导　师: 管华诗
学　校: 中国海洋大学
专　业: 水产品加工与贮藏工程
关键词: D-聚甘酯 MCAO PK/PD 抗凝血 抗血栓
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


目的:1、建立D-聚甘酯的血浆浓度分析法,对比研究大鼠单次及连续7日静脉注射和灌胃口服D-聚甘酯后的药代动力学及药效学,为该药两种剂型的给药方案设计及在治疗缺血性脑血管病中的药物定位提供科学依据。2、建立大鼠大脑中动脉脑缺血再灌注动物模型,观察D-聚甘酯对局灶性脑缺血再灌注大鼠的保护作用及脑组织内的MDA,SOD,GSH-PX,TXB2,6-Keto- PGF1α的含量,探讨其可能的药理作用机制。3、观察不同分子量的D-聚甘酯对大鼠的抗栓作用的研究。方法:1、应用aPTT生物分析法检测血浆D-聚甘酯浓度。采用DAS2.1.1版计算药代动力学参数,半衰期(t1/2)及消除速率常数按非房室模型计算。采用t-检验统计分析单次及连续7日给药后的药代动力学参数差异和静脉给药与灌胃口服的差异。2、采用栓线法建立大鼠局灶性脑缺血再灌注模型。连续静脉注射给药7天,TTC染色法测定脑缺血大鼠脑梗塞面积,干湿重法测定脑水肿,HE染色观察脑组织形态。在IR24h、IR72h、IR144h,制成脑组织匀浆,按试剂盒方法分别测定MDA,SOD,GSH-PX,TXB2,6-Keto- PGF1α的含量。3、正常大鼠注射不同分子量的D-聚甘酯后1h,测定血浆的凝血及抗栓指标。结果:1、建立了aPTT延长效应的生物分析法。大鼠分别单次静脉注射(9mg/kg)和灌胃口服(60mg/kg)D-聚甘酯后,药时曲线符合二房室模型,权重系数采用1。末端消除速率常数Zata为0.89 h-1～1.06 h-1和消除半衰期t1/2z为0.69h～0.78h,口服吸收少,生物利用度较低,约为3%～5%。表观分布容积Vd远小于1 L?kg-1。连续7日静脉注射9mg/kg和灌胃口服60mg/kg后,第7日给药的药代动力学参数比较与单次给药相似,特别是Zata和t1/2z与单次给药结果基本一致,表明多次给药并未影响本药的消除和代谢,未出现多次给药后药物蓄积现象。大鼠在静脉注射给予D-聚甘酯后,药物的抗凝作用与血药浓度同步增高,约6h后,aPTT恢复至正常波动水平,药物的抗凝效应消失,而连续给药7日后,静脉注射的aPTT最大值约为单次静脉给药的2倍,但灌胃口服却未见抗凝效应的显著增强。2、D-聚甘酯、尼莫地平、低分子肝素给药组,大鼠神经功能缺失评分逐渐减轻,在IR144h与对照组相比(p<0.05)。并可明显降低脑缺血再灌注大鼠的脑梗塞面积(p<0.05)。HE染色,对照组神经细胞损伤及间质水肿逐渐加重,给药组可明显降低神经细胞死亡。对照组与假手术组相比,MDA含量明显增高(p<0.01),SOD、GSH-PX含量明显下降(p<0.05)。D-聚甘酯、尼莫地平给药组的MDA含量在IR 144h明显下降到再灌前的水平(p>0.05),与对照组比较(p<0.05),SOD、GSH-PX的含量与对照组IR 144h比较(p<0.05)。对照组与假手术组相比,TXB2的含量在不同时间显著增加(p<0.05),6-Keto-PGF1的含量急剧降低(p<0.01),TXB2/6-Keto- PGF1的比值明显升高(p<0.01)。D-聚甘酯给药组可明显降低缺血侧TXB2含量,与假手术组、对照组、尼莫地平给药组相比(p<0.05),在IR144h,6-Keto-PGF1α明显上升,与假手术组相比(p>0.05),与对照组、尼莫地平给药组相比(p<0.05),TXB2/6-Keto- PGF1α的比值随时间,呈明显降低趋势,与假手术相比(p>0.05),在IR144h与对照组、尼莫地平给药组相比(p<0.05)。3、D-聚甘酯I,血浆APTT延长显著,PT和FIB与对照组和低分子肝素组相比都有显著性差异,抗F IIa活性高于低分子肝素组和D-聚甘酯II、III组,有显著性差异。抗F Xa/F IIa比值,D-聚甘酯I明显低于其余各组。结论:1、本试验所建立的生物法来测定大鼠体内血浆中的D-聚甘酯浓度,分析方法的特异性、灵敏度、精密度、回收率等均基本满足化学药品药物代谢动力学研究的技术要求。本研究表明D-聚甘酯抗凝效应与血浆药物浓度同步,呈良好的线性相关关系,首次发现D-聚甘酯的大鼠血浆t1/2z为1h左右,体内发挥抗凝血效应时间约为6h,最大效应与血药浓度间未出现滞后效应,大鼠单次及多次给药对D-聚甘酯的主要药代动力学参数无影响,连续7日应用未出现药物蓄积,注射液药理药效药代具有与低分子肝素相同的临床特点,而灌胃口服则与阿司匹林的预防作用特点类似。2、D-聚甘酯连续给药7天后,MCAO再灌注大鼠神经功能缺失评分有明显改善,可以降低大鼠的脑梗塞面积,并对脑缺血具有保护作用。D-聚甘酯可清除缺血性脑组织中的大量自由基,减轻自由基反应引起的脑损伤。D-聚甘酯使缺血性脑组织中TXB2的含量明显降低,对6-Keto- PGF1α的含量,开始降低而后可使其含量恢复到再灌注前水平,D-聚甘酯可显著降低TXB2/6-Keto- PGF1α的比值,具有抗血栓作用。3、不同分子量的D-聚甘酯,分子量增加,抗F IIa活性增强,APTT延长显著,抗凝血作用增强。D-聚甘酯的分子量减小,抗F Xa/ F IIa比值增大,故抗栓作用增强,出血倾向减弱。

全文目录


摘要  5-7
Abstract  7-16
前言  16-20
第一部分 D-聚甘酯在大鼠血浆中药物浓度检测方法的建立  20-28
  1. 摘要  20
  2. 前言  20-22
  3. 实验材料与方法  22-23
    3.1 药品与试剂  22
    3.2 实验仪器  22
    3.3 实验方法  22
    3.4 标准曲线的制备  22-23
    3.5 精密度  23
    3.6 回收率测定  23
  4. 实验结果  23-26
    4.1 标准曲线和线性范围  23-24
      4.1.1 标准曲线1  23
      4.1.2 标准曲线2  23-24
    4.2 特异性  24
    4.3 精密度  24-25
    4.4 回收率  25-26
  5. 讨论  26-27
  6. 小结  27-28
第二部分 D-聚甘酯在大鼠的药代动力学研究  28-42
  1. 摘要  28-29
  2. 前言  29-30
  3. 实验材料与方法  30-31
    3.1 药品与试剂  30
    3.2 仪器  30
    3.3 实验动物及分组  30
    3.4 实验方法  30-31
      3.4.1 大鼠给药方法  30
      3.4.2 血浆样本采集  30-31
      3.4.3 血浆药物浓度测定  31
      3.4.4 数据统计  31
  4. 实验结果  31-38
    4.1 单次给药大鼠体内D-聚甘酯药代动力学结果  31-33
    4.2 连续7 日给药大鼠体内D-聚甘酯药代动力学结果  33-35
    4.3 静脉注射和灌胃口服给药大鼠体内D-聚甘酯血药浓度、aPTT 的效应分析  35-38
  5. 讨论  38-41
  6. 小结  41-42
第三部分 D-聚甘酯对大鼠局灶性脑缺血再灌注的保护作用  42-58
  1 摘要  42-43
  2 前言  43-44
  3 实验材料与方法  44-46
    3.1 药品与试剂  44
    3.2 实验仪器  44
    3.3 实验方法  44-46
      3.3.1 局灶性脑缺血再灌注动物模型的建立  44-45
      3.3.2 动物分组与给药  45
      3.3.3 行为学评分  45-46
      3.3.4 恼梗塞面积的测定  46
      3.3.5 脑组织含水量测定  46
      3.3.6 脑梗死形态学观察  46
    3.4 统计分析  46
  4 实验结果  46-54
    4.1 D-聚甘酯对MCA02h 再灌注大鼠神经症状的影响  46-47
    4.2 D-聚甘酯对MCA02h 再灌注大鼠脑梗塞面积的影响  47-49
    4.3 D-聚甘酯对MCA02h 再灌注大鼠脑含水量的影响  49
    4.4 栓线及体重对MCA02h 再灌注大鼠实验的影响  49-51
    4.5 D-聚甘酯对MCA02h 再灌注大鼠脑组织病理形态的影响  51-54
  5 讨论  54-57
  6 小结  57-58
第四部分 D-聚甘酯对局灶性脑缺血再灌注大鼠脑组织内的 MDA，SOD，GSH-PX 含量的影响  58-67
  1 摘要  58
  2 前言  58-60
  3 实验材料与方法  60-61
    3.1 药品与试剂  60
    3.2 仪器  60
    3.3 实验方法  60-61
      3.3.1 局灶性脑缺血再灌注动物模型的建立（同第三部分3.3.1）  60
      3.3.2 动物分组与给药  60
      3.3.3 测定脑组织MDA，SOD，GSH-PX 含量  60-61
    3.4 统计学处理  61
  4 实验结果  61-65
    4.1 D-聚甘酯对损伤侧脑组织MDA 含量的影响  61-62
    4.2 D-聚甘酯对损伤侧脑组织SOD 含量的影响  62-63
    4.3 D-聚甘酯对损伤侧脑组织GSH-PX 含量的影响  63-65
  5 讨论  65-66
  6 小结  66-67
第五部分 D-聚甘酯对局灶性脑缺血再灌注大鼠脑组织内的 TXB_2/6-Keto- PGF1含量的影响  67-76
  1 摘要  67-68
  2 前言  68
  3 实验材料与方法  68-70
    3.1 药品与试剂  68-69
    3.2 仪器  69
    3.3 实验方法  69
      3.3.1 局灶性脑缺血再灌注动物模型的建立（同第三部分3.3.1）  69
      3.3.2 动物分组与给药  69
      3.3.3 测定损伤侧脑组织TX82，6-Keto- PGF1α的含量  69
    3.4 统计学处理  69-70
  4 实验结果  70-74
    4.1 D-聚甘酯对损伤侧脑组织TX82含量的影响  70-71
    4.2 D-聚甘酯对损伤侧脑组织6-Keto-PGF_(1α)含量的影响  71-72
    4.3 D-聚甘酯对损伤侧脑组织TXB_2/6-Keto-PGF_(1α)比值的影响  72-74
  5 讨论  74-75
  6 小结  75-76
第六部分 不同分子量 D-聚甘酯的抗栓作用研究  76-84
  1 摘要  76
  2 前言  76-78
  3 实验材料与方法  78-79
    3.1 药品与试剂  78
    3.2 仪器  78
    3.3 实验方法  78-79
      3.3.1 动物分组与给药  78
      3.3.2 凝血及抗栓指标的测定  78-79
    3.4 统计学处理  79
  4 实验结果  79-81
    4.1 静脉注射D-聚甘酯对正常大鼠aPTT、PT、FIB、AT III 的影响  79-80
    4.2 静脉注射D-聚甘酯对正常大鼠的抗FXa、抗F IIa 的影响  80-81
  5 讨论  81-83
  6 小结  83-84
结论与创新  84-86
综合讨论  86-89
参考文献  89-94
综述 治疗缺血性脑血管病药物的研究进展  94-104
攻读学位期间发表及待发表的文章  104-105
致谢  105

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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