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HER2基因和mdr1基因高表达肿瘤细胞对力达霉素的药物敏感性

作　者: 师以康
导　师: 甄永苏
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 微生物与生化药学
关键词: 乳腺癌细胞 药物敏感性 高表达 博士学位论文 医科大学 肿瘤细胞 抗肿瘤作用 生长抑制作用 抗肿瘤活性 受体抑制剂
分类号: R730.5
类　型: 博士论文
年　份: 2005年
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内容摘要


HER2受体是人类表皮生长因子受体家族四个成员之一，该受体被磷酸化后主要引起MAPK和P13K／Akt二个下游细胞信号通路的激活，在细胞的生长、分化和凋亡等生理活动中发挥重要作用。HER2在多种肿瘤中都有较高的表达，HER2高表达的肿瘤患者预示着对化疗的抗性、较高的恶性程度、较高的复发率和较短的生存期。肿瘤患者对化疗药物的敏感性还和肿瘤细胞HER2是否高表达有关系。 肿瘤细胞多药抗药（multidrug resistance，MDR）是肿瘤化疗失败的重要原因，而由mdr1基因编码的P-gp（P-glycoprotein）蛋白介导的多药抗药则是经典的多药抗药机制。P-gp作为跨膜蛋白，对天然的疏水性抗肿瘤药物有较强的外排作用，导致细胞内药物浓度下降，降低了药物对肿瘤生长的抑制作用。 力达霉素（Lidamycin，LDM）是本研究室从一株放线菌（Streptomycesglobisporus sp．C-1027）代谢产物中获得的对肿瘤细胞有强烈杀伤作用的大分子肽类抗肿瘤抗生素。本研究分别构建了HER2和mdr1基因的真核表达质粒，通过转染分别获得了HER2和mdr1高表达的肿瘤细胞株，并用来探讨力达霉素对HER2和mdr1高表达的肿瘤细胞的抗肿瘤活性。 一、LDM与HER2高表达乳腺癌细胞药物敏感性的关系 本研究构建了能在真核细胞表达HER2的真核表达质粒pcDNA3.1／HER2。把该质粒转染到HER2低表达的乳腺癌MCF-7细胞，获得了稳定高表达HER2的MCF-7／HER2细胞，同时获得了用空白质粒pcDNA3.1转染的作为对照的细胞株MCF-7／plasmid细胞。单克隆MCF-7／HER2细胞经RT-PCR和Western blot分析表明，HER2的mRNA和蛋白p185HER2表达水平大约均是MCF-7／plasmid细胞的50倍。细胞免疫荧光分析证实了MCF-7／HER2细胞p185HER2蛋白高表达并且

全文目录


中文摘要  5-10
英文摘要  10-15
缩略词  15-16
第一部分 LDM与HER2高表达乳腺癌细胞药物敏感性的关系  16-59
  前言  16-17
  1 实验材料  17-19
  2 实验方法  19-29
  3 实验结果  29-50
    3.1 质粒pcDNA3.1／HER2的构建与鉴定,HER2高表达稳定转染细胞株MCF-7／HER2的获得与鉴定  29-32
    3.2 HER2不同表达水平的乳腺癌细胞对LDM、Taxol和其它化疗药物的药物敏感性  32-35
    3.3 LDM对HER2高表达乳腺癌细胞HER2相关蛋白表达的影响  35-38
    3.4 HER2反义核苷酸与LDM、Taxol联合应用对HER2高表达乳腺癌细胞的抗肿瘤作用  38-43
    3.5 Herceptin与LDM联合应用对HER2高表达乳腺癌细胞的抗肿瘤作用  43-47
    3.6 LDM和Taxol对裸鼠移植性肿瘤的生长抑制作用  47-50
  4 讨论  50-53
  参考文献  53-59
第二部分 HER2受体抑制剂的筛选及抗肿瘤活性  59-77
  前言  59-60
  1 实验材料  60
  2 实验方法  60-61
  3 实验结果  61-72
    3.1 Emodin和EMD31对HER2受体的抑制作用及抗肿瘤活性  61-68
    3.2 Geldanamycin对HER2受体的抑制作用及抗肿瘤活性  68-72
  4 讨论  72-73
  参考文献  73-77
第三部分 多药抗药基因mdr1高表达肿瘤细胞对LDM的药物敏感性  77-92
  前言  77-78
  1 实验材料  78
  2 实验方法  78-81
  3 实验结果  81-88
    3.1 药物驯化并高表达mdr1的耐药细胞KBv200和MCF-7／ADR对LDM的药物敏感性  81-85
    3.2 稳定转染并高表达多药抗药基因mdr1的肝癌细胞HepG2对LDM的药物敏感性  85-88
  4 讨论  88-89
  参考文献  89-92
论文结论  92-93
文献综述：HER2与肿瘤  93-108
致谢  108

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 一般性问题 > 肿瘤治疗学
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