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小分子IGF-1R抑制剂OSI-906的合成研究

作　者: 潘龙冈
导　师: 马海燕；蔡冬梅
学　校: 华东理工大学
专　业: 制药工程
关键词: 胰岛素样生长因子1受体 抑制剂 咪唑并[1，5-a]吡嗪 合成
分类号: O621.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


本课题主要研究咪唑并吡嗪类新型小分子IGF-1R抑制剂OSI-906的合成。根据逆合成分析,综合文献设计了合成路线,并在实施过程中对合成路线加以修正,经18步反应成功合成了顺式-3-[8-胺基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基-环丁醇(OSI-906),总收率0.73%。目标化合物以2-氯吡嗪为原料,经醛基化、还原、Mitsunobu、加布里埃尔合成法、酸胺缩合、关咪唑环、氧化烯烃成二醇、氧化二醇成酮、亲核加成、碘代、芳环上亲核取代、Suzuki偶联、脱对甲氧苄基等反应制得。中间体M由3-亚甲基环丁基甲腈水解制得。中间体B2以4-氯-2-硝基甲苯为原料,经氧化甲基成醛基、还原硝基、Friedlander合成喹啉法、Miyaura硼化反应制得。研究了将8-氯-3-(3-亚甲基-环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪转换成顺式和反式-3-(8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-环丁醇的方法。研究了吡嗪环上氯转换成胺基的几种方法。发现用对甲氧基苯胺与中间体C1吡嗪环上的氯发生SNAr反应生成芳胺D1后,与中间体B2进行偶联,再用三氟乙酸脱掉对甲氧基苄基得到目标产物,避开了吡嗪环上的氯易水解的弊端。方法简单,操作性强,选择性好,收率高。最终产物和中间体的结构,均经液质联用色谱及核磁共振氢谱确认。

全文目录


摘要  5-6
Abstract  6-9
第1章 前言  9-17
  1.1 研究背景  9-10
  1.2 蛋白酪氨酸激酶概述  10-11
    1.2.1 胰岛素生长因子1受体(IGF-1R)  10-11
    1.2.2 胰岛素生长因子1受体(IGF-1R)的结构  11
    1.2.3 胰岛素生长因子1受体(IGF-1R)的信号转导途径  11
  1.3 市场上的蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物  11-12
  1.4 胰岛素生长因子1受体(IGF-1R)抑制剂的研究进展  12-15
  1.5 本课题研究意义和内容  15-17
第2章 合成方法研究及路线设计  17-25
  2.1 目标化合物的逆合成分析  17-23
    2.1.1 C1的逆合成分析  20-21
    2.1.2 B2的逆合成分析  21-23
  2.2 目标化合物的拟合成路线  23-24
  2.3 本章小结  24-25
第3章 结果与讨论  25-45
  3.1 相关中间体的合成  25-28
    3.1.1 中间体M的合成  25
    3.1.2 中间体B2的合成  25-28
  3.2 8-氯-3-(3-亚甲基-环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(B3)的合成  28-32
    3.2.1 3-氯-2-吡嗪甲醇(B8)的合成  28-29
    3.2.2 3-氯-2-吡嗪甲胺(B5)的合成  29-30
    3.2.3 8-氯-3-(3-亚甲基-环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(B3)的合成  30-32
  3.3 顺式-3-(8-氯-1-碘-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-环丁醇(C1)的合成  32-37
  3.4 目标化合物(OSI-906)的合成研究  37-45
    3.4.1 路线(1)的合成研究  37-38
    3.4.2 路线(2)的合成研究  38-41
    3.4.3 目标化合物(OSI-906)的合成  41-45
第4章 实验部分  45-55
  4.1 试剂、溶剂及溶剂处理  45-46
    4.1.1 主要反应试剂  45-46
    4.1.2 溶剂及辅助试剂  46
    4.1.3 溶剂处理  46
  4.2 实验设备及分析测试仪器  46-47
  4.3 化合物M(3-亚甲基环丁烷羧酸)的合成  47
  4.4 中间体B2的合成  47-48
    4.4.1 化合物B13(4-氯-2-硝基-苯甲醛)的合成  47
    4.4.2 化合物B11(2-苯基-7-氯-喹啉)的合成  47-48
    4.4.3 化合物B2(2-苯基-7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉)的合成  48
  4.5 目标化合物OSI-906的合成  48-55
    4.5.1 化合物B9(2-醛基-3-氯-吡嗪)的合成  48
    4.5.2 化合物B8(3-氯-2-吡嗪甲醇)的合成  48-49
    4.5.3 化合物B6(2-((3-氯-吡嗪—2-基)甲基)-异吲哚-1,3-二酮)的合成  49
    4.5.4 化合物B5(3-氯-2-吡嗪甲胺)的合成  49-50
    4.5.5 化合物B4(N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-3-亚甲基环丁烷酰胺)的合成  50
    4.5.6 化合物B3(8-氯-3-(3-亚甲基-环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪)的合成  50
    4.5.7 化合物Trans-C2(反式-3-(8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-环丁醇)的合成  50-51
    4.5.8 化合物C4(3-(8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-羟基甲基-环丁醇)的合成  51
    4.5.9 化合物C3(3-(8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-环丁酮)的合成  51
    4.5.10 化合物C2(顺式-3-(8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-环丁醇)的合成  51-52
    4.5.11 化合物C1(顺式-3-(8-氯-1-碘-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-环丁醇)的合成  52
    4.5.12 化合物D1(顺式-3-(8-(4-甲氧基苄胺基)-1-碘-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-环丁醇)的合成  52-53
    4.5.13 化合物D2(顺式-3-[8-(4-甲氧基苄胺基)-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基-环丁醇)的合成  53
    4.5.14 化合物OSI-906(顺式-3-[8-胺基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基-环丁醇)的合成  53-55
第5章 结论  55-56
参考文献  56-61
致谢  61-62
附录  62-73

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中图分类: > 数理科学和化学 > 化学 > 有机化学 > 有机化学一般性问题 > 有机合成化学
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