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草乌甲素经皮渗透特性及其透皮给药系统的研究

作　者: 翁伟宇
导　师: 徐惠南
学　校: 复旦大学
专　业: 药剂学
关键词: 草乌甲素药物动力学透皮特性透皮贴剂脂质体
分类号: R94
类　型: 博士论文
年　份: 2003年
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内容摘要

草乌甲素为一优良的抗炎镇痛类药物，对风湿性及类风湿性关节炎、肩周炎、良性关节痛、腰及四肢关节扭伤、挫伤、带状疱疹、癌症晚期疼痛等均有良好疗效，但其现有的给药方式存在诸多不合理之处，严重阻碍了该药的进一步推广应用。由于草乌甲素具有剂量小、药效强，但毒性和刺激性较大，肝脏首过效应强的特点，因此可以认为透皮贴剂是其比较理想的给药剂型。为此本文详细研究了草乌甲素的基本透皮特性，并在此基础上进一步研制了草乌甲素的透皮贴剂和经皮渗透用脂质体。为确定草乌甲素贴剂产生临床疗效所需的透皮速率，本文首先建立了高效液相－二级质谱联用法测定健康志愿者肌肉注射草乌甲素后的血药浓度，并根据求得的药动学参数估算了贴剂所需的透皮速率。试验结果表明，草乌甲素注射剂在健康志愿者体内的药动学模型近似一室模型，药动学参数：Tmax=0.9h、Cmax=1.134ng/ml、AUC0-∞=6.014ng.h/ml、k=0.147h-1、t1/2=4.877h。根据上述药动学参数经计算得，若透皮贴片的释药面积为10cm2，则透皮速率应为0.67μg/cm2.h～2.66μg/cm2.h；若释药面积为20 cm2，则透皮速率应为0.33μg/cm2.h～1.33μg/cm2.h。本文采用HPLC法测定皮肤透过液中药物的浓度，以渗透系数为指标，研究了草乌甲素在完整小鼠、大鼠、裸鼠皮肤、人皮和去角质层皮肤中的透过性，考察了温度、介质pH值以及常用促透剂：乙醇、丙二醇、月桂氮酮、油酸、月桂醇和桉油等对草乌甲素渗透系数的影响。结果表明，草乌甲素在大鼠皮肤中的渗透性与人皮较相近，故以SD大鼠皮肤作为体外透皮研究的动物模型。去除角质层后，草乌甲素在大鼠皮肤中的渗透系数为完整皮肤的18.5倍，说明角质层是草乌甲素透皮的主要屏障。温度、介质pH值以及缓冲对的组成对草乌甲素的透皮有显著影响。在本文所考察的促透剂中，月桂氮酮、油酸、月桂醇、桉油均有良好的促透效果，由强至弱的次序为：桉油>月桂醇>月桂氮酮>油酸；时滞由长至短的次序为：月桂氮酮>油酸>桉油>月桂醇。单用乙醇和丙二醇的促透效果很弱，高浓度时均抑制药物的透过。乙醇与月桂氮酮、油酸、月桂醇以及桉油间均有一定的协同作用，且乙醇用量增大均可使上述促透剂的起效时间明显缩短。在透皮贴剂的研制过程中，作者详细考察了贴剂处方中各组份对草乌甲素透<WP=6>皮速率的影响，测定了最佳处方在人体各部位皮肤中的渗透速率，建立了释放度测定方法，对其皮肤刺激性和抗炎、镇痛效果也进行了初步的研究。结果表明，贴剂组成材料中的压敏胶和背衬材料对药物的透皮速率和刺激性有显著影响。压敏胶中的月桂氮酮和油酸对草乌甲素均有促透作用，以月桂氮酮的效果较强，起效亦较快。增加贴剂的含药量可使透皮速率增大，但对零级透皮速率维持时间的影响不大。最终确定的处方组成为：单层粘胶分散型贴剂，以无纺布为背衬，聚四氟乙烯膜为保护层。贮库配方为：以硅酮压敏胶为粘胶骨架，月桂氮酮为促透剂。按此最佳处方制得的贴剂在各部位人皮中至少可以恒速释药3天，达到了设计要求。刺激性及药效学研究结果表明，本贴剂皮肤刺激性轻微，抗炎、镇痛效果显著。作者还研制了草乌甲素经皮渗透用脂质体。以包封率为指标，确定了脂质体的制备方法和基本处方组成，采用正交试验详细考察了处方中各因素对包封率和透皮速率的影响。比较了脂质体与饱和水溶液的经皮渗透性以及脂质体对二甲苯所致急性炎症以及醋酸所致扭体反应的影响。结果表明，采用注入超声法，在脂质体处方中添加适当的油脂性溶剂可以得到较高的包封率。正交试验结果表明，处方中的油酸是包封率最主要的影响因素，随油酸用量的增加，包封率增大；而磷脂、油酸和油酸钠对透皮速率均有极显著性的影响。脂质体可以明显加快草乌甲素的经皮吸收，缩短时滞。本品对炎症和疼痛均有明显的抑制作用，优于扶他林对照组。上述实验结果说明，该脂质体是草乌甲素透皮吸收的优良载体，有利于充分发挥药物的疗效。

全文目录

中文摘要  5-7
英文摘要  7-10
前言  10-12
第一部分草乌甲素人体内药物动力学研究  12-23
  材料与方法  13-18
  结果  18-20
    一、血药浓度原始数据  18-19
    二、典型药时曲线  19-20
    三、药物动力学常数  20
  讨论  20-22
    一、结果分析  20-21
    二、贴剂透皮速率估算  21-22
  总结  22-23
第二部分草乌甲素透皮特性的研究  23-42
  材料与方法  23-29
  结果  29-38
    一、饱和水溶液在各种皮肤中的渗透性研究  29-30
    二、温度的影响  30
    三、 pH的影响  30-31
    四、透皮促进剂的影响  31-38
  讨论  38-41
    一、对制剂研究的展望  38-39
    二、药物透皮吸收的影响因素  39-41
  总结  41-42
第三部分草乌甲素透皮贴剂的研究  42-64
  材料与方法  42-46
  结果  46-61
    一、贴剂制备过程中草乌甲素的稳定性考核  46
    二、含药粘贴层的处方筛选  46-54
      1．压敏胶的选择  46-48
      2．促透剂及其用量的选择  48-51
      3．贴片含药量选择  51-52
      4．单层含药贮库与双层含药贮库的比较  52-54
    三、背衬材料的选择  54-55
    四、最佳处方的透皮速率  55-56
    五、草乌甲素贴剂的释放度检查  56-59
    六、皮肤刺激性实验结果  59-60
    七、抗炎、镇痛实验结果  60-61
  讨论  61-63
  结论  63-64
第四部分草乌甲素经皮渗透用脂质体的研究  64-77
  材料与方法  64-67
  结果  67-74
    一、制备工艺的考察  67
    二、处方组成对包封率的影响  67-68
    三、正交试验筛选脂质体最佳处方  68-71
    四、对最佳处方脂质体的质量评价  71-73
    五、抗炎镇痛作用研究  73-74
  讨论  74-76
  结论  76-77
全文总结及创新点  77-78
参考文献  78-83
综述1：非病毒介导基因治疗系统的研究  83-87
综述2：药物经皮渗透的新载体－传递体  87-92
发表论文：草乌甲素脂质体的皮肤渗透性及抗炎镇痛作用  92-97
致谢  97-98

草乌甲素经皮渗透特性及其透皮给药系统的研究

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