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分子模拟研究老年痴呆致病蛋白结构以及基于酶结构的药物设计

作　者: 韩大雄
导　师: 杨频
学　校: 山西大学
专　业: 无机化学
关键词: 分子模拟老年痴呆药物设计酶结构蛋白结构结合自由能锌离子抑制剂乙酰胆致病机理
分类号: TQ460
类　型: 博士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

老年痴呆症（Alzheimer disease，AD）是一种与年龄相关的神经退化性疾病，也是严重危害人类健康的疑难杂症之一，现已确认该疾病在脑部有三个标志性病理特征：（1）出现淀粉样蛋白Aβ斑点；（2）神经纤维缠结；（3）轴突、树突退化。到目前，医学界和科学界仍然未能找出确切的病因以及行之有效的治疗方法。本文通过分子模拟手段针对AD两个公认的、主要的致病机理进行了深入研究。致病机理之一是在神经冲动传输过程中缺乏乙酰胆碱，乙酰胆碱酯酶能分解乙酰胆碱，因而成为一个被广泛关注的靶分子。抑制剂型AD药物就是基于抑制乙酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱从而延长乙酰胆碱的作用、增强记忆而设计的，本文基于胆碱酯酶的三维结构进行了探索性的抑制型先导药物的设计；AD另一个致病机理是在大脑神经元外出现老年脑斑，该脑斑具有神经毒性，它的蔓延将导致神经元萎缩、坏死。研究表明是淀粉样Aβ多肽逐渐聚集、纤维化并与其它相关蛋白质、聚糖等共沉淀形成了脑斑，诱导Aβ多肽凝聚的可能因素很多，本文着重探讨了锌离子的诱导机理。围绕上述两个方面我们利用分子模拟手段具体完成如下工作： 1．他克林（Tacrine）是第一个上市的能减轻AD症状的抑制型药物，但它对肝脏、胃肠有极大的损害。为了寻找更有效、毒性低的他克林衍生物，我们建立了一种计算结合自由能的新方法，来评价和预测先导药物的活性。预测结合自由能的计算公式如下： ΔG_bind是体系结合自由能，G_complex是复合物的绝对自由能，G_protein是未结合抑制剂的蛋白质绝对自由能，G_inh+water被溶剂化的抑制剂绝对自由能，G_water溶剂水的绝对自由能。(ΔG_inh)_protein是抑制剂在蛋白环境下的自由能，(ΔG_inh)_water是抑制剂在水溶液环境下的自由能。根据以上公式ΔG_bind近似相当于抑制剂从水环境到蛋白环境的自由能变化。对8个他克林衍生物与乙酰胆碱酯酶的结合自由能ΔG_bind进行计算，所得结果和生物活性logIC₅₀值进行回归分析，其R²=0.73，证摘要明了这种新方法的可行性。 2.石杉碱甲杂合体（HuPrineX）是第二代最具潜力的能减轻AD症状的先导化合物之一。为了节省计算机资源、加快对衍生物活性排列顺序的预测，本文进一步改进了计算结合自由能的方案，定义结合自由能由三部分组成:抑制剂和靶酶的相互作用能（Einter）;活性位点残基在结合前后的构象绝对自由能的变化（△GPr。）;抑制剂从稳定构象变为活性构象的自由能增加值（△Ginh）。通过计算14个HuPrineX衍生物的结合自由能，结果显示理论值和实验活性值有很好的等级相关性，其斯皮尔曼相关系数为0.85。而且，我们将该方法应用于HuPrinex衍生物的药效基团的改造，获得了几种在理论上预测很有活性的先导化合物。 3.体外实验发现在生理浓度条件下锌离子有很强的诱导Ap多肤聚合的能力。为了探讨锌离子的诱导机理，本文首次通过分子模拟方法研究了在不同环境下锌离子和A爪10一21)多肤的键合模式。计算结果显示在可溶键合模式中，锌离子被包容在由组氨酸残基Hisl4的咪哇N:、肤链主链上的拨基氧以及两个水分子氧形成的四面体络合物中:在纤维化过程中，锌离子可能通过Hisl3(N劝一znZ十一HIS14(N劝桥键将相邻的、不同Ap多肤交叉连接形成纤维束。总之，本文建立的结合自由能的计算方法将对乙酞胆碱酷酶抑制型药物的设计、合成提供有力的帮助;而对锌离子参与下Ap斑点核形成的可能过程的预测，将为实验揭示锌离子参与下Ap多肤的变构以及斑点核形成过程提供有益的启发。

全文目录

中文摘要  6-8
英文摘要  8-10
缩写词索引  10-11
第一章研究背景  11-29
  1.1 引言  11
  1.2 AD病理特征  11-13
  1.3 AD致病机制  13-23
  1.4 生物医药治疗现状  23-26
  1.5 我们的工作  26
  参考文献  26-29
第二章分子模拟的理论基础  29-47
  2.1 引言  29
  2.2 分子力学力场以及分子动力学  29-33
  2.3 量子化学计算法  33-36
  2.4 自由能计算  36-45
  参考文献  45-47
第三章他克林衍生物的结合自由能评估  47-65
  3.1 引言  47-48
  3.2 药物设计以及先导化合物活性的预测  48-51
  3.3 他克林衍生物的自由能研究背景  51-52
  3.4 理论方法  52-54
  3.5 计算操作方案  54-60
  3.6 结果与讨论  60-63
  参考文献  63-65
第四章石杉碱甲杂合体衍生物的药物设计  65-89
  4.1 引言  65
  4.2 石杉碱甲杂合体的自由能研究背景  65-67
  4.3 模拟草案  67-75
  4.4 抑制剂亲和力顺序的研究  75-79
  4.5 基于药效基团的药物设计  79-84
  4.6 基于双中心理论的药物设计  84-87
  参考文献  87-89
第五章 Aβ多肽的结构、性质以及纤维化Aβ的病理机制  89-105
  5.1 引言  89
  5.2 Aβ多肽及其沉淀的组成和结构  89-93
  5.3 Aβ多肽的生理存在形式  93-94
  5.4 过渡金属对Aβ聚合的影响  94-95
  5.5 Aβ多肽的双重活性  95-96
  5.6 Aβ多肽的生理功能  96-98
  5.7 氧化胁迫与Aβ多肽的增生  98-100
  5.8 Aβ多肽从抗氧化剂到促氧化剂的转变  100-101
  5.9 相关于Aβ多肽致病机制的治疗方法  101-103
  参考文献  103-105
第六章锌离子在Aβ多肽聚合过程中的键合模式  105-124
  6.1 引言  105
  6.2 金属与Aβ多肽键合的研究背景  105-106
  6.3 模型的建立和参数的选择  106-110
  6.4 可溶键合模式  110-119
  6.5 纤维状沉淀的键合模式  119-122
  6.6 结论  122-123
  参考文献  123-124
结论与展望  124-126
攻读博士学位期间发表和待发表的论文  126-127
致谢  127

分子模拟研究老年痴呆致病蛋白结构以及基于酶结构的药物设计

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