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PD-L1/PD-1在非小细胞肺癌中的临床应用研究

作　者: 陈延斌
导　师: 黄建安
学　校: 苏州大学
专　业: 内科学
关键词: PD-L1 免疫组化 生存期 PD-1 CD68 肿瘤相关巨噬细胞 外周血单核细胞 细胞毒性T淋巴细胞 非小细胞肺癌 PD-L1基因 易感性 单核苷酸多态性
分类号: R734.2
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


目的:我们前期研究证实PD-L1表达与非小细胞肺癌(NSCLC)3年生存期相关,本课题拟在上述研究的基础上进一步观察PD-L1表达与NSCLC患者肿瘤细胞分化程度、局部淋巴结转移、临床分期及5年生存期等主要临床指标的关系。方法:收集120例NSCLC和10例良性肺部疾病手术切除组织标本石蜡切块,采用免疫组织化学方法检测其PD-L1表达情况,并对PD-L1表达与临床参数的关系进行统计学分析。结果:10例正常肺组织中均未见PD-L1表达;120例NSCLC组织中有69例免疫组化反应阳性,可见PD-L1分子表达于细胞膜和/或细胞浆中,呈棕黄色至棕褐色颗粒或团块。PD-L1表达与患者年龄、性别、肺癌组织学类型无关,而与细胞分化程度、局部淋巴结是否转移和临床分期相关;低分化组阳性率(70.7%)高于中高分化组(50.6%)(x~2 = 4.462,P = 0.035);局部淋巴结转移者阳性率(66.7%)高于未转移者(38.5%)(x~2 = 8.570,P = 0.003);Ⅰ期阳性率(18.2%)低于Ⅱ期(39.4%)和Ⅲ期(71.1%)(x~2 = 17.098,P < 0.001)。Kaplan-Meier生存分析表明,PD-L1阴性组NSCLC患者比PD-L1阳性组具有更长的生存期,5年生存期差异有统计学意义(x~2 = 40.640,P < 0.001)。多变量分析表明,PD-L1表达、细胞分化程度、淋巴结转移及TNM分期四个因素中,只有PD-L1是NSCLC生存的独立预后指标(x~2 = 18.153,RR = 2.946,P < 0.001)。结论:NSCLC组织中存在PD-L1的上调表达,而正常肺组织中没有PD-L1表达。PD-L1表达与肿瘤细胞分化程度低、局部淋巴结转移、临床分期晚及生存期短相关;NSCLC患者中,PD-L1表达与否,其5年生存期差异有统计学意义;PD-L1表达是NSCLC预后的独立预测指标。目的:探讨非小细胞肺癌(NSCLC)患者外周血中PD-L1~+CD68~+巨噬细胞及PD-1~+CD3~+CD8~+CD28~+ T细胞的表达及其意义。方法:应用流式细胞技术对年龄、性别相匹配的60例鳞癌、60例腺癌、60例健康志愿者外周血中PD-L1~+CD68~+巨噬细胞及PD-1~+CD3~+CD8~+CD28~+ T细胞表达情况进行检测。结果:鳞癌组和腺癌组PD-L1~+CD68~+巨噬细胞占CD68~+巨噬细胞的百分率分别为(19.03±12.28)%和(14.21±11.88)%,均高于健康对照组(9.65±4.60)%,差异具有统计学意义(t = 5.112,P < 0.001及t = 2.545,P = 0.013)。鳞癌组与腺癌组之间PD-L1~+CD68~+巨噬细胞的差异亦具有统计学意义(t = 2.185,P = 0.031)。鳞癌组和腺癌组PD-1~+CD3~+CD8~+CD28~+ T细胞占CD3~+CD8~+CD28~+ T细胞的百分率分别为(9.94±5.70)%和(11.17±6.55)%,均高于健康对照组(5.49±3.78)%,差异具有统计学意义(t = 3.587,P = 0.001及t = 5.009,P < 0.001)。腺癌组PD-1~+CD3~+CD8~+CD28~+ T细胞所占比例虽高于鳞癌组,但其差异没有统计学意义(t = 1.098,P = 0.275)。结论:肺鳞癌和腺癌患者外周血中PD-L1~+CD68~+巨噬细胞及PD-1~+CD3~+CD8~+CD28~+ T细胞的表达明显增加,可能参与了NSCLC的免疫逃逸过程。目的:研究PD-L1基因多态性与非小细胞肺癌(NSCLC)发生风险的关系。方法:应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)的方法,检测293例NSCLC患者和293例正常对照者PD-L1基因8923位点A/C单核苷酸多态性,并对不同基因型及等位基因分布频率与NSCLC易感性进行统计学分析。结果:NSCLC组AC杂合基因型频率高于对照组(13.3% vs 6.5%),CC型比例亦高于对照组(3.4% vs 1.3%),AA基因型则低于对照组(83.3% vs 92.2%),差异有统计学意义(x~2 = 10.783,P = 0.005)。将CC型及AC型合并后与AA型对比分析发现,CC型及AC型患NSCLC的风险是AA型的2.357倍(OR = 2.357;95%CI1.395-3.984)。NSCLC组C等位基因频率明显高于对照组(10.1% vs 4.6%),而A等位基因频率则低于对照组(89.9% vs 95.4%),差异有统计学意义(x~2 = 12.850,P < 0.001)。同不携带C等位基因相比,携带C等位基因的个体患NSCLC的风险增加(OR = 2.318;95%CI 1.448-3.711)。结论:PD-L1基因8923位点A/C单核苷酸多态性与NSCLC易感性有关,CC及AC基因型或携带C等位基因可以增加NSCLC的发生风险。

全文目录


摘要  4-7
Abstract  7-11
前言  11-20
第一部分 非小细胞肺癌组织中PD-L1 的表达及其意义  20-35
  材料与方法  20-22
  结果  22-23
  讨论  23-26
  参考文献  26-35
第二部分 非小细胞肺癌外周血 PD-L1~~+CD68~+巨噬细胞及 PD-1~+CD3~+CD8~+CD28~+ T细胞的表达及其意义  35-56
  材料与方法  36-38
  结果  38
  讨论  38-45
  参考文献  45-56
第三部分 PD-L1 基因多态性与非小细胞肺癌遗传易感性的关系  56-67
  材料与方法  56-58
  结果  58-59
  讨论  59-62
  参考文献  62-67
结论  67-68
综述  68-92
  参考文献  79-92
缩略词表  92-94
攻读学位期间公开发表的论文  94-95
本研究所获得的基金资助  95-96
致谢  96-97

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 呼吸系肿瘤 > 肺肿瘤
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