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庆大霉素/水杨酸/O-羧甲基壳聚糖纳米粒的制备及体外拮抗自由基活性研究

作　者: 郝石磊
导　师: 季金苟
学　校: 重庆大学
专　业: 药物化学
关键词: 壳聚糖 O-羧甲基壳聚糖庆大霉素耳毒性水杨酸
分类号: TQ465
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

庆大霉素是氨基糖苷类的抗生素,常被用来治疗各种细菌尤其是革兰氏阴性菌引起的感染。但是庆大霉素的副作用比如耳毒性和肾毒性限制了其临床用药。很多研究表明庆大霉素的耳毒性与自由基损伤有关。而在实际治疗和实验中,庆大霉素需要一天注射一次而水杨酸一天需要注射两次。频繁给药会给患者带来不便,并且因为自由基具有很强的活性,当其产生时需要自由基消除剂与其快速反应才能拮抗自由基。所以为了有效的拮抗自由基,自由基清除剂必须在自由基的周围,当自由基出现时立即与其反应。而分别注射庆大霉素与水杨酸可能会使两者的协同性降低从而降低水杨酸的拮抗作用。壳聚糖纳米粒具有靶向释药和控释释药可以提高药物的生物利用度以及减小药物的毒副作用。尽管如此,由于壳聚糖在水中的溶解度很低(只溶解在弱酸性溶液中)使其在药物传递系统的应用上受到很大的限制。O-羧甲基壳聚糖是一种可溶于水的壳聚糖衍生物,O-羧甲基壳聚糖具有很多优良的特性包括:无毒性、生物降解性、生物相容性、抗菌性以及提高药物在体内的滞留时间和抗真菌活性。而且通过离子交联法可使O-羧甲基壳聚糖的羧基与钙离子反应在中性或弱碱性环境中制备O-羧甲基壳聚糖纳米粒。在本实验中,通过制备载庆大霉素和水杨酸的O-羧甲基壳聚糖纳米粒以及壳聚糖纳米粒来拮抗庆大霉素的耳毒性。得到的水杨酸/庆大霉素/壳聚糖纳米粒的最佳制备工艺为:壳聚糖的浓度为0.2%,壳聚糖与三聚磷酸钠的交联比为5:1,pH为5.0,水杨酸与庆大霉素的投药量比为1.5:1.0,药物与载体材料的比例为1:4;水杨酸/庆大霉素/O-羧甲基壳聚糖纳米粒的工艺为:O-羧甲基壳聚糖的浓度为0.2%,O-羧甲基壳聚糖/氯化钙交联比4.5:1.0,投药量为4mg,水杨酸与庆大霉素的投药量比为1.5:1.0。通过透射电镜和扫描电镜观察到水杨酸/庆大霉素/壳聚糖纳米粒和水杨酸/庆大霉素/O-羧甲基壳聚糖纳米粒的形态都为类球形,并且具有良好的分散性;纳米粒的粒径大约在200-400nm之间。通过傅里叶红外和X-射线衍射分析得到壳聚糖及其O-羧甲基壳聚糖已经与交联剂反应生成纳米粒,并且庆大霉素与水杨酸已经被包埋到纳米粒中。体外释放试验证明药物的释放速度与药物在纳米粒中的含量成正比,并且当水杨酸与庆大霉素的投药量为1.5:1.0时,水杨酸的释放量可以满足拮抗庆大霉素耳毒性的剂量要求。而体外拮抗自由基实验证明水杨酸/庆大霉素/O-羧甲基壳聚糖纳米粒由于包埋的水杨酸量大,与水杨酸/庆大霉素/壳聚糖纳米粒相比对羟基自由基具有很强的拮抗作用;而由于O-羧甲基壳聚糖的取代度不同其拮抗氧自由基的活性也不同,在本实验中O-羧甲基壳聚糖纳米粒并没有表现出比壳聚糖纳米粒更好的对氧自由基的拮抗作用,但对氧自由基同样具有一定的拮抗效果。通过以上实验证明,水杨酸/庆大霉素/O-羧甲基壳聚糖纳米粒具有拮抗庆大霉素耳毒性的潜力。

全文目录

中文摘要  3-5
英文摘要  5-9
1 绪论  9-19
  1.1 庆大霉素耳毒性的研究现状  9-12
    1.1.1 庆大霉素简介  9
    1.1.2 庆大霉素耳毒性的产生机制  9-11
    1.1.3 拮抗庆大霉素耳毒性研究现状  11
    1.1.4 自由基消除剂拮抗庆大霉素耳毒性研究现状  11
    1.1.5 水杨酸拮抗庆大霉素耳毒性研究现状  11-12
  1.2 纳米粒的研究现状  12-15
    1.2.1 纳米制剂简介  12
    1.2.2 纳米粒的主要特点  12-13
    1.2.3 纳米粒的制备  13-14
    1.2.4 纳米粒的评价  14-15
  1.3 壳聚糖及O-羧甲基壳聚糖纳米粒研究现状  15-18
    1.3.1 壳聚糖及O-羧甲基壳聚糖简介  15-17
    1.3.2 壳聚糖及O-羧甲基壳聚糖纳米粒的制备  17
    1.3.3 壳聚糖及羧甲基壳聚糖纳米粒的应用  17-18
  1.4 本课题的研究意义  18
  1.5 本课题主要内容  18-19
2 实验部分  19-25
  2.1 试验试剂及仪器  19-20
  2.2 庆大霉素与水杨酸测定方法  20-21
    2.2.1 庆大霉素与水杨酸紫外吸收波长测定  20
    2.2.2 庆大霉素与水杨酸标准曲线的绘制  20
    2.2.3 精密度实验  20-21
    2.2.4 回收率实验  21
  2.3 庆大霉素/水杨酸/壳聚糖纳米粒的制备  21
  2.4 庆大霉素/水杨酸/O-羧甲基壳聚糖纳米粒的制备  21
  2.5 纳米粒粒径和Zeta 电位考察  21-22
  2.6 纳米粒表面形貌考察  22
  2.7 傅里叶红外以及X-射线光谱考察  22
  2.8 纳米粒包封率与载药量考察  22
  2.9 纳米粒体外释放考察  22-23
  2.10 纳米粒体外拮抗自由基活性考察  23-25
    2.10.1 羟自由基的检测  23
    2.10.2 氧自由基的检测  23-24
    2.10.3 纳米粒体外拮抗自由基实验  24-25
3 结果与讨论  25-50
  3.1 庆大霉素/水杨酸/壳聚糖纳米粒的制备  25-28
    3.1.1 不同壳聚糖/交联剂质量比的影响  25-26
    3.1.2 不同壳聚糖溶液pH 值的影响  26
    3.1.3 不同投药量的影响  26-27
    3.1.4 不同水杨酸/庆大霉素投药比例的影响  27-28
  3.2 庆大霉素/水杨酸/O-羧甲基壳聚糖纳米粒的制备  28-32
    3.2.1 不同壳聚糖/交联剂质量比的影响  28-29
    3.2.2 不同O-羧甲基壳聚糖浓度的影响  29-30
    3.2.3 不同投药量的影响  30-31
    3.2.4 不同庆大霉素/水杨酸投药比例的影响  31-32
  3.3 扫描电镜和透射电镜分析  32-34
  3.4 傅里叶红外光谱分析  34-36
  3.5 XRD 图谱分析  36-37
  3.6 纳米粒体外释放分析  37-44
    3.6.1 不同投药量的影响  37-39
    3.6.2 不同水杨酸/庆大霉素投药比例的影响  39-40
    3.6.3 水杨酸与庆大霉素释放量的考察  40-41
    3.6.4 体外释放数学模型模拟  41-44
  3.7 纳米粒体外拮抗自由基活性考察  44-50
    3.7.1 纳米粒对羟自由基的消除作用  44-46
    3.7.2 纳米粒对氧自由基的消除作用  46-50
4 结论  50-51
致谢  51-52
参考文献  52-58
附录  58
  A. 作者在攻读学位期间发表的论文目录  58
  B. 作者在攻读学位期间取得的科研成果目录  58

庆大霉素/水杨酸/O-羧甲基壳聚糖纳米粒的制备及体外拮抗自由基活性研究

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