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具有VON_4配位特征的钒配合物与PTP1B、ALP的相互作用

作　者: 王淑霞
导　师: 朱苗力；卢丽萍
学　校: 山西大学
专　业: 无机化学
关键词: 蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B) 钒化合物 抑制剂 IC50值
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


Ⅱ型糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病，其特征是外周对胰岛素产生抵抗作用，在分子水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失。蛋白酪氨酸的磷酸化水平是细胞内信号转导的重要调节因素，它由蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosinekinase,PTK）和蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）共同调控的，对糖尿病的发生、发展有着重要的意义。蛋白酪氨酸磷酸酶1B是蛋白酪氨酸磷酸酶家族的一员，在体内各组织细胞中广泛表达，与蛋白酪氨酸激酶（PTK）联合作用于各蛋白底物，调节其酪氨酸磷酸化水平，从而调节细胞的生理功能。近年研究发现，蛋白酪氨酸磷酸酶1B可以去磷酸酸化蛋白酪氨酸，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。敲除PTP1B基因或运用反义核苷酸（ASO）抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能明显降低肥胖症的患病几率。这些研究表明，PTP1B有可能成为治疗Ⅱ型糖尿病的新靶点。类别近年来文献报道的代表性小分子PTP1B抑制剂进行综述，合成PTP1B酶的小分子抑制剂可能成为治疗胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病以及肥胖症的新途径。因此，深入研究PTP1B及其有效的抑制剂对于Ⅱ型糖尿病的治疗具有良好的发展前景。就此目的我们做了大量的研究工作，现将本文所做的主要工作概括如下：1．本文以钒为主要配位金属，合成得到了9个配合物，其中具有VON4配位特征的有5个，即[VO（big）2]·H2O 1，[VO（metf）2]·H2O 2,[VO（phenf）2]·H2O 3，[VO（metf）2]·(DMSO·H2O 4，[VO（phen）2]SO4·6H2O 5；余为其它过渡金属配合物[Zn2（H2TTHA）]·2（H3O）·2H2O6，(C2H10N2)3[Mo5O15（PO4）2]·3H2O 7，MnL2（CH3OH）2Cl8，（C2H8N）6(V10O28)·H2O 9，用元素分析、红外光谱、紫外光谱及晶体衍射等对它们的结构进行了表征。2．研究了这些配合物分别与碱性磷酸酶（ALP）的作用性质，发现有4个配合物（2，3，4，5）对碱性磷酸酶有较强的抑制而且抑制性大于VOSO4，它们的IC50值分别为77.6μM、116μM、142μM和65.3μM、336μM。该5种抑制剂在浓度为1×10-4M时的抑制活性大小顺序依次为：VOSO4＜3＜5＜2。酶反应动力学的方法测定证明：抑制剂2，4，和5对ALP的抑制属于混合型抑制，3属于竞争性抑制．Ki值大小依次为2（Ki，22.5μM），3（Ki，13.4μM），4（Ki，25.0μM），和5（Ki，42.2μM）。3．研究了配合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）作用性质，发现其中1，2，3，4，5，6和7对PTP1B有较强的抑制，其中3，4和7的IC50值分别为3.37μM、7.00μM和24.8μM，该3种抑制剂在浓度为1×10-4M时抑制活性大小顺序为3＞4＞7。通过酶反应动力学的方法测定抑制剂4属于竞争性抑制，其Ki值为2.4μM。

全文目录


摘要  10-12
英文摘要  12-14
第一章 前言  14-26
  1.1 蛋白酪氨酸磷酶概述  15-19
    1.1.1 PTP1B的简介  15-17
    1.1.2 PTP1B与Ⅱ型糖尿病的关系  17-18
    1.1.3 PTP1B作为治疗靶点的前景  18-19
  1.2 蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)小分子抑制剂的研究进展  19-20
    1.2.1 PTP1B抑制剂的种类  19-20
    1.2.2 PTP1B抑制剂的作用机制  20
  1.3 设计思路  20
  参考文献  20-26
第二章 配合物合成及结构表征  26-45
  2.1 实验材料  26
    2.1.1 实验试剂  26
    2.1.2 实验仪器和方法  26
  2.2 配体的的合成和表征  26-27
    2.2.1 双胍类配体的合成和表征  26
    2.2.2 2-(2-hydroxylphenyl)benzimidazole(HL)的合成和表征  26-27
  2.3 配合物的合成  27-28
    2.3.1 [VO(big)_2]·H_2O的合成  27
    2.3.2 [VO(metf)_2]·H_2O的合成  27
    2.3.3 [VO(phenf)_2]·H_2O的合成  27-28
    2.3.4 [VO(metf)_2]·(DMSO)·H_2O的合成  28
    2.3.5 [VO(phen)_2](SO_4)·6H_2O的合成  28
    2.3.6 [Zn_2(H_2TTHA)]·2(H_3O)·2H_2O的合成  28
    2.3.7 (C_2H_(10)N_2)_3[Mo_5O_(15)(PO_4)_2]·3H_2O的合成  28
    2.3.8 MnL_2(CH_3OH)_2Cl的合成  28
    2.3.9 (C_2H_8N)_6(V_(10)O_(28))H_2O的合成  28
  2.4 配合物的表征  28-43
    2.4.1 配合物的元素分析  29
    2.4.2 配合物的IR谱  29
    2.4.3 其它性质  29-34
    2.4.4 配合物的结构分析  34-43
  参考文献  43-45
第三章 配合物对ALP的抑制作用  45-55
  3.1 实验材料  45-46
    3.1.1 实验试剂  45
    3.1.2 实验仪器  45
    3.1.3 溶液配制  45-46
  3.2 酶反应动力学原理  46
    3.2.1 IC_(50)及测定方法  46
    3.2.2 抑制类型及Ki的测定方法  46
  3.3 实验方法  46-47
  3.4 结果与讨论  47-54
    3.4.1 抑制活性的定向筛选  47-48
    3.4.2 IC_(50)的测定结果  48-50
    3.4.3 抑制剂抑制类型及Ki的测定结果  50-54
  参考文献  54-55
第四章 配合物对PTP1B的抑制作用  55-61
  4.1 实验材料  55-56
    4.1.1 实验试剂  55
    4.1.2 实验仪器  55
    4.1.3 溶液配制  55-56
  4.2 酶反应动力学原理  56
  4.3 实验方法  56
  4.4 结果与讨论  56-59
    4.4.1 抑制剂活性的定向筛选  56-57
    4.4.2 IC_(50)的测定结果  57-58
    4.4.3 抑制剂的抑制类型及Ki的测定结果  58-59
  参考文献  59-61
第五章 总结与展望  61-63
  5.1 总结  61-62
  5.2 展望  62-63
发表论文目录  63-64
致谢  64-65

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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