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两种酰胺型手性物的合成和拆分性能测定以及新型手性试剂光学纯度测定方法研究

作　者: 余荔
导　师: 宋航
学　校: 四川大学
专　业: 生物化工
关键词: 手性拆分 “刷型”手性固定相酰胺类手性选择物 (R)-TTCA 光学纯度
分类号: O623.6
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

手性拆分是手性技术的重要研究方向。高效液相色谱(HPLC)法是一种分离手性物质的快速、有效方法。其中，Pirkle型手性固定相(CSP)是一种常用的手性固定相类型，近年来已广泛应用于药物光学纯度的检测以及药物或手性中间体的制备分离。本文合成了5-[1-(十一碳-10-烯酰基)氨基]乙基苊和5-[1-(3，5二硝基苯甲酰基)氨基-4-戊烯基]苊两个手性固定相选择物，对反应条件和纯化条件进行优化以获得较高收率。使用高效液相色谱，对手性选择物5-[1-(十一碳-10-烯酰基)氨基]乙基苊和5-[1-(3，5二硝基苯甲酰基)氨基-4-戊烯基]苊在DNB-Leucine CSP、DNB-PG CSP、Whelk-01 CSP和SH-1 CSP上的拆分情况进行考察，结果发现5-[1-(十一碳-10-烯酰基)氨基]乙基苊在DNB-Leucine CSP、DNB-PG CSP和Whelk-O1 CSP上的拆分效果较好，5-[1-(3，5二硝基苯甲酰基)氨基-4-戊烯基]苊在DNB-Leucine CSP、DNB-PG CSP和SH-1 CSP上的拆分效果较好，并进一步考察流动相极性对拆分效果的影响，为制各色谱拆分条件的选择提供重要参考。最后，根据拆分结果推断拆分机理，进而推断基于手性选择物5-[1-(十一碳-10-烯酰基)氨基]乙基苊和5-[1-(3，5二硝基苯甲酰基)氨基-4-戊烯基]苊的拆分机理及拆分效果。在实验中，采用了高效液相色谱二极管阵列紫外检测器和在线旋光检测仪联用的方式，确认拆分消旋体得到对映体的正确性和准确性，为机理分析提供了条件。(R)-四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸(简称(R)-TTCA)是一种很好的手性拆分试剂，用于拆分氨基酸酯、氨基醇、苯乙胺等外消旋体。文献没有报道过直接用色谱柱拆分TTCA消旋体。但作为手性拆分试剂，仅知道其旋光度值而不了解其光学纯度，不仅影响高光学纯度(R)-TTCA合成的优化研究，也直接妨碍其应用。本文尝试着用DNB-Leucine、DNB-PG、Whelk-O1和OD-H手性固定相对TTCA消旋体进行直接拆分，没有获得成功。所以本文采用柱前衍生高效液相色谱法，拆分TTCA消旋体，测量TTCA的光学纯度。合成四种酰胺类衍生物，在Pirkle型CSP上进行拆分，只有衍生物四氢噻唑-2-硫酮-4-苯酰胺可以在DNB-Leucine CSP上拆分，考察了流动相组成和柱温对其衍生物分离的影响，获得较优分析条件，分离因子可达1.2以上。非手性试剂苯胺柱前衍生化法测定(R)-TTCA的光学纯度与旋光度方法比较，结果一致，相对偏差不超过1.34％，表明该方法具有良好的可靠性和准确性。本文还测试了浓度和温度对比旋光度的影响，结果表明：浓度在0.50～1.50g／100mL范围内，浓度对比旋光度的影响不大；比旋光度对温度的依赖关系不大。该方法为确定新手性拆分试剂(R)-TTCA的光学纯度和比旋光度提供了可用的方法，对于改进该新手性物的合成工艺，开发其应用具有积极的意义。

全文目录

摘要  2-4
英文摘要  4-10
1 概论  10-18
  1.1 手性化合物的重要性  10-12
    1.1.1 手性药物对人体生理作用的差异  10-11
    1.1.2 单一对映体药物发展  11-12
  1.2 手性技术的主要方法  12-13
    1.2.1 手性源合成法  12
    1.2.2 不对称合成法  12
    1.2.3 消旋物拆分法  12-13
  1.3 "刷型"手性固定相  13-16
    1.3.1 拆分机理及结构特点  13-14
    1.3.2 "刷型"手性固定相的研究进展  14-16
  1.4 本文的研究工作  16-18
2 手性物5-[1-(十一碳-10-烯酰基)氨基]乙基苊的合成及检测  18-30
  2.1 引言  18-21
    2.1.1 乙酰基苊合成原理  19-20
    2.1.2 5-(1-胺基)乙基苊合成原理  20
    2.1.3 5-[1-(十一碳-10-烯酰基)氨基]乙基苊合成原理  20-21
  2.2 实验部分  21-23
    2.2.1 仪器和试剂  21-22
      2.2.1.1 仪器  21
      2.2.1.2 试剂  21-22
      2.2.1.3 色谱条件  22
    2.2.2 实验步骤  22-23
      2.2.2.1 5-乙酰基苊的合成  22
      2.2.2.2 5-(1-胺基)乙基苊的合成  22-23
      2.2.2.3 5-[1-(十一碳-10-烯酰基)氨基]乙基苊的合成  23
  2.3 结果与讨论  23-29
    2.3.1 各步产物实验结果与讨论  23-24
      2.3.1.1 5-乙酰基苊的合成情况  23
      2.3.1.2 5-(1-胺基)乙基苊的合成情况  23-24
      2.3.1.3 5-[1-(十一碳-10-烯酰基)氨基]乙基苊的合成情况  24
    2.3.2 不同手性色谱柱的拆分效果  24-27
    2.3.3 在线旋光仪的检测  27-28
    2.3.4 二极管阵列紫外检测器的检测  28-29
  2.4 小结  29-30
3 手性物5-[1-(3,5二硝基苯甲酰基)氨基-4-戊烯基]苊的合成及检测  30-43
  3.1 引言  30-32
    3.1.1 5-(4-烯-戊酰基)苊合成原理  30-31
    3.1.2 5-(1-胺-4-戊烯基)苊的合成原理  31
    3.1.3 5-[1-(3,5二硝基苯甲酰基)氨基-4-戊烯基]苊合成原理  31-32
  3.2 实验部分  32-34
    3.2.1 仪器和试剂  32
      3.2.1.1 试剂  32
    3.2.2 实验步骤  32-34
      3.2.2.1 5-乙酰基苊的合成  32-33
      3.2.2.2 5-(4-烯-戊酰基)苊的合成  33
      3.2.2.3 5-(1-胺-4-戊烯基)苊的合成  33
      3.2.2.4 5-[1-(3,5二硝基苯甲酰基)氨基-4-戊烯基]苊的合成  33-34
  3.3 结果与讨论  34-41
    3.3.1 各步产物实验结果与讨论  34-35
      3.3.1.1 5-(4-烯-戊酰基)苊的合成情况  34
      3.3.1.2 5-(1-胺-4-戊烯基)苊的合成情况  34
      3.3.1.3 5-[1-(3,5二硝基苯甲酰基)氨基-4-戊烯基]苊的合成情况  34-35
    3.3.2 不同手性色谱柱的拆分效果  35-37
    3.3.3 在线旋光仪的检测  37-38
    3.3.4 二极管阵列紫外检测器的检测  38-39
    3.3.5 流动相极性对拆分效果的影响  39-41
      3.3.5.1 在DNB-Leucine CSP上拆分情况  40
      3.3.5.2 在DNB-PG CSP上拆分情况  40
      3.3.5.3 在SH-1 CSP上拆分情况  40-41
  3.4 小结  41-43
4 (R)-四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸的手性拆分及光学纯度的测定  43-57
  4.1 引言  43-45
    4.1.1 (R)-四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸拆分的意义  43-44
    4.1.2 实验构想  44-45
  4.2 实验部分  45-47
    4.2.1 仪器和试剂  45
      4.2.1.1 试剂  45
      4.2.1.2 色谱条件  45
    4.2.2 实验步骤  45-47
      4.2.2.1 乙酰化和苯甲酰化  45-46
      4.2.2.2 与苯胺、α-萘胺缩合  46-47
  4.3 结果与讨论  47-55
    4.3.1 四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸的拆分情况  47-48
    4.3.2 N-乙酰四氧噻唑-2-硫酮-4-羧酸(1)的拆分情况  48-49
    4.3.3 N-苯甲酰四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸(2)的拆分情况  49-50
    4.3.4 四氢噻唑-2-硫酮-4-萘酰胺(4)的拆分情况  50-51
    4.3.5 四氢噻唑-2-硫酮-4-苯酰胺(3)的拆分情况  51-55
      4.3.5.1 不同手性色谱柱的拆分效果  51
      4.3.5.2 二极管阵列紫外检测器和在线旋光检测仪的检测  51-52
      4.3.5.3 衍生化时间的确定  52
      4.3.5.4 温度对分离的影响  52
      4.3.5.5 流动相组成对分离的影响  52-53
      4.3.5.6 线性关系、检出限及精密度  53-54
      4.3.5.7 对映体组成的测定  54-55
    4.3.6 浓度对(R)-TTCA比旋光度的影响  55
    4.3.7 温度对(R)-TTCA比旋光度的影响  55
  4.4 小结  55-57
结论  57-59
参考文献  59-65
在读期间发表的论文和参与的研究项目  65-67
致谢  67

两种酰胺型手性物的合成和拆分性能测定以及新型手性试剂光学纯度测定方法研究

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