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重酒石酸利斯的明和加兰他敏的合成研究

作　者: 徐萍
导　师: 石志强
学　校: 山东师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 阿尔茨海默氏症重酒石酸利斯的明加兰他敏手性拆分硝化反应环氧化
分类号: TQ463.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

本文主要工作涉及重酒石酸利斯的明和加兰他敏的合成研究,主要包括以下内容:一.重酒石酸利斯的明的合成研究重点对利斯的明的化学合成路线进行了研究探讨。目前利斯的明一般是由N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯与另一中间体3-[(1-二甲胺基)乙基]苯酚发生酯化反应生成,这两种中间体的合成也存在多种途径。通过对相关文献的研究,我们在原有的合成方法基础上,对原路线进行改进。首先以苯甲醛和乙胺水溶液为原料生成Schlff碱,经甲基化、水解、中和等一系列反应得中间体N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯;再以间甲氧基苯乙酮为原料,与DMF经高温反应得到外消旋3-[(1-二甲胺基)乙基]苯酚,经拆分得另一中间体(S)-3-[(1-二甲胺基)乙基]苯酚。最后两个中间体经成酯化反应连接,与L-(+)-酒石酸成盐,最终得到目标产物重酒石酸利斯的明。该路线各步反应均对原路线有较大优化,原料易得,步骤较少,利于规模化合成。二.加兰他敏的合成研究氢溴酸加兰他敏是一种高度选择性胆碱酯酶抑制剂,主要用于治疗阿尔茨海默氏症。本文对原有合成路线进行了优化,特别对关键的成环反应进行了探索,以价格便宜的藜芦醛为起始原料,设计以强吸电子基团硝基做为占位基团,经去甲基、硝化,得2-硝基-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛,在经过与酪胺反应,还原、酰胺化,得到N-(4-羟基苯乙基)-N-(2-硝基-5-羟基-4-甲氧基苯甲基)甲酰胺;然后用廉价的铁氰化钾做为氧化剂,将N-(4-羟基苯乙基)-N-(2-硝基-5-羟基-4-甲氧基苯甲基)甲酰胺氧化成环,由于硝基的强吸电子作用,活化了成环反应中的亲核进攻反应,利于成环。所得产物再经一系列反应即可得到外消旋加兰他敏。本方法是对加兰他敏合成中氧化成环的一种探索,对加兰他敏的研究有一定的参考意义。

全文目录

摘要  6-7
ABSTRACT  7-9
第一章前言  9-17
  1.1 概述  9-12
  1.2 论文研究主题  12-15
  参考文献  15-17
第二章重酒石酸利斯的明的合成研究  17-40
  2.1 摘要  17
  2.2 引言  17-23
    2.2.1 课题研究背景  17-19
    2.2.2 合成研究现状  19-23
  2.3 合成路线的设计  23-24
  2.4 化合物的合成  24-27
    2.4.1 试剂和仪器  24-25
    2.4.2 实验步骤  25-27
  2.5 结果与讨论  27-36
    2.5.1 甲乙胺（化合物2）的合成  27-29
    2.5.2 N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯（化合物3）的合成  29-30
    2.5.3 (S)-3-[(1-二甲胺基)乙基]苯酚（化合物5）的合成  30-36
    2.5.4 重酒石酸利斯的明（化合物7）的合成  36
  2.6 结论  36-37
  参考文献  37-40
第三章加兰他敏的合成研究  40-70
  3.1 摘要  40
  3.2 引言  40-54
    3.2.1 课题研究背景  40-43
    3.2.2 研究现状  43-54
  3.3 合成路线的设计  54-57
  3.4 化合物的合成  57-59
    3.4.1 试剂和仪器  57
    3.4.2 实验步骤  57-59
  3.5 结果与讨论  59-65
    3.5.1 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（化合物1 ）的合成  59-60
    3.5.2 2-硝基-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛（化合物2 ）的合成  60-64
    3.5.3 (2-硝基-5-羟基-4-甲氧基苯甲基)-2-(4-羟基苯基）乙胺（化合物)的合成  64
    3.5.4 N-(4-羟基苯乙基)-N-(2-硝基-5-羟基-4-甲氧基苯甲基)甲酰胺（化合物4 ）的合成  64
    3.5.5 4ɑ, 5, 9, 10, 11, 12-六氢-1-硝基-3-甲氧基-11-甲酰基-6H-苯并呋喃[3a,3, 2-ef][2]苯并氮杂-6-羰基（化合物5 ）的合成  64-65
  3.6 结论  65-66
  参考文献  66-70
附图  70-79
作者在硕士期间申请的专利及发表的论文  79-80
致谢  80

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