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IGF-Ⅱ基因启动子CpG岛甲基化状态与肝癌发生关系的研究

作　者: 沈预程
导　师: 姚登福
学　校: 南通大学
专　业: 肿瘤学
关键词: 癌,肝细胞胰岛素样生长因子Ⅱ 启动子甲基化动态表达
分类号: R735.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

目的:肝细胞肝癌(HCC)的发生、发展涉及多种基因异常表达,遗传学和表观遗传学改变调控癌相关基因表达是HCC发生的核心生物学过程。研究表明HCC组织中胰岛素样生长因子-Ⅱ(IGF-Ⅱ)基因异常高表达,该基因启动子呈低甲基化状态,提示IGF-Ⅱ基因表达与启动子甲基化状态之间存在相关性。本研究动态观察鼠肝细胞癌变过程中IGF-Ⅱ基因启动子甲基化状态改变及其与IGF-Ⅱ表达之间的关系;同时分析HCC患者不同肝组织中IGF-Ⅱ基因启动子甲基化状态及其与临床病理学特征之间的关系。探讨IGF-Ⅱ基因启动子甲基化状态改变在HCC形成中的作用机制。方法:以2-乙酰氨基芴(2-FAA)喂饲雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠诱发肝细胞癌变,以病理组织学方法(HE染色)观察肝细胞形态学动态变化;以甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)检测鼠IGF-Ⅱ基因P2甲基化状态;以酶联免疫吸附法(ELISA)定量检测鼠外周血和肝组织IGF-Ⅱ蛋白表达水平;以MSP检测人HCC癌灶、癌旁以及正常肝脏组织IGF-Ⅱ基因P3甲基化状态。结果:HE染色显示SD鼠在喂饲2-FAA后,肝细胞呈颗粒样变性、不典型增生到HCC动态改变。ELISA定量检测显示鼠肝组织和血清中IGF-Ⅱ蛋白浓度随肝细胞癌变过程呈动态升高,两者呈显著正相关(r = 0.97, t = 5.97, P= 0.000)。MSP结果显示鼠正常、变性、癌前病变和癌变肝组织IGF-Ⅱ基因P2甲基化率分别为100%、83.3%、11.1%和0%,呈逐渐去甲基化状态改变,癌前、癌变肝组织与正常肝组织的甲基化状态有显著差异,癌组织和变性肝组织也有统计学差异(Z = 3.879, P = 0.000)。鼠肝和外周血IGF-Ⅱ表达水平与基因的甲基化程度呈负相关关系。人癌灶、癌旁以及正常肝组织P3甲基化率分别为0%、47.5%和100%,各组之间的甲基化状态均有统计学差异,癌组织中P3甲基化率与性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤分化程度、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)及甲胎蛋白(AFP)等均无显著差异。癌旁组织P3甲基化率在低分化组显著低于高中分化组(P = 0.000);HBsAg阳性组显著低于HBsAg阴性组(P = 0.040),但与性别、年龄、肿瘤大小及AFP之间未见显著统计学差异。结论:IGF-Ⅱ基因表达改变与其启动子甲基化状态密切相关,提示IGF-Ⅱ基因启动子去甲基化修饰导致基因表达增加在HCC形成过程中起了重要作用,为探讨基因甲基化状态改变在HCC形成中的机制提供了理论依据。

全文目录

英文缩略词表（Abbreviation）  6-8
中文摘要（Abstract in Chinese）  8-10
英文摘要（Abstract in English）  10-12
前言（Introduction）  12-14
材料与方法（Materials and Methods）  14-21
结果（Results）  21-26
讨论（Discussion）  26-31
结论（Conclusions）  31-32
参考文献（References）  32-37
综述（Review）  37-44
综述参考文献（References）  44-49
致谢（Acknowledgements）  49-50
附:研究生期间发表论文与参与的研究项目  50-51

IGF-Ⅱ基因启动子CpG岛甲基化状态与肝癌发生关系的研究

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