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Urocortin通过调节ICAM-1表达促进大鼠血栓闭塞性脉管炎炎症过程

作　者: 徐友华
导　师: 李胜男
学　校: 南京医科大学
专　业: 药理学
关键词: Urocortin corticotrophin releasing hormone 内皮细胞血栓闭塞性脉管炎 ICAM-1
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

血栓闭塞性脉管炎(thromboangiitis obliterans,TAO;Buerger’s disease)是一种非动脉粥样硬化性、节段性、血管炎症性疾病,其主要侵犯肢体末端中、小动静脉,以受损血管血栓形成和再通为特征。到目前为止,TAO的病因尚未完全阐明。但大量的临床报道和流行病学研究证明该疾病的发生发展与吸烟有着密切的联系。目前国际上认定TAO为自身免疫性疾病的一种。研究发现,患者体内抗内皮细胞抗体(AECA)等自身抗体显著增高,牵涉动脉内膜受损,ICAM-1等黏附分子和炎症因子如IL-6等表达增高。但到目前为止,临床上尚无有效的治疗该疾病的方法。Urocortin (Ucn)是于1995年首先在大鼠中脑发现并提取的一个40个氨基酸的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)肽类家族新成员。Ucn广泛分布于机体包括心血管系统和免疫系统等各个部位,但在不同部位分布和表达略有差异;其主要通过CRH受体1(CRH-R1)和CRH-R2发挥多种生物学作用,并受CRH结合蛋白(CRH-BP)调节,本实验室研究发现其还可直接作用于离子通道。Ucn与机体炎症反应关系密切,大量文献报道其可促进炎症因子如IL-6等表达,并且参与了炎症的发生发展。本实验室研究发现Ucn可通过CRH-R促进肥大细胞钙离子内流诱导其活化,加重大鼠过敏性哮喘。并且有报道CRH可通过CRH-R1促进人角质形成细胞hCAM和ICAM-1的表达。本实验室研究发现,CRH可显著增加LDLr-/-小鼠VCAM-1 mRNA和蛋白表达,促进小鼠动脉粥样硬化发展。循此推测,CRH家族肽重要成员,Ucn,可能也参与了TAO疾病的发生发展;阻断或降低ICAM-1表达可能对治疗TAO具有深远意义。本文离体部分采用原代培养大鼠胸主动脉内皮细胞(RAECs),利用免疫细胞化学、ELISA、RT-PCR和Western Blot等技术研究Ucn对LPS诱导的RAECs ICAM-1表达影响;整体部分采用月硅酸钠诱导的大鼠TAO模型,利用ELISA、HE染色、透射电镜、RT-PCR和Western Blot等技术深入研究和探讨Ucn以及CRH-R阻断剂对大鼠TAO影响。我们研究发现,Ucn时间/浓度依赖性的促进LPS诱导的RAECs ICAM-1和sICAM-1表达,CRH-R2阻断剂(antisauvagine-30)可阻断Ucn的这种作用。在体研究发现,TAO模型大鼠血小板计数增高,血液呈显著高凝状态,血浆sICAM-1显著增高,股动脉Ucn、CRH-R1、CRH-R1α、及ICAM-1 mRNA和蛋白表达较对照组显著增高;预先给予Ucn处理,大鼠TXA2和ICAM-1表达进一步增加,与离体发现不同,此作用可被CRH-R1阻断剂(NBI-27914)或非选择性CRH-R阻断剂(astressin)阻断。综上所述,本文研究发现并首次报道,Ucn可通过CRH-R促进RAECs和TAO大鼠ICAM-1表达,加重大鼠血液高凝状态并促进TAO疾病的发展。该研究为进一步探讨TAO的发病机制,寻找防治该疾病药物的新靶标积累了学术基础和实验依据。本文工作的主要创新之处:1.本文工作首次在月硅酸钠诱导的大鼠血栓闭塞性脉管炎模型观察Urocortin和CRH-R阻断剂对该疾病的影响。发现Urocortin可通过CRH-R1促进大鼠血液高凝状态和脉管炎的发生发展,阻断CRH-R1可较显著改善大鼠血栓闭塞性脉管炎症状和体征。2.本文工作首次发现并报道Urocortin可通过CRH-R2促进LPS诱导的RAECs细胞ICAM-1表达。3.首次发现并报道阻断CRH-R可降低炎症介质ICAM-1表达,为治疗血栓闭塞性脉管炎提供了一个可能的靶点。

全文目录

英文缩略词表  4-6
中文摘要  6-9
英文摘要  9-12
前言  12-17
1. Urocortin通过CRH受体促进LPS诱导的大鼠胸主动脉内皮细胞 ICAM-1表达  17-30
  1.1 材料和方法  17-21
  1.2 结果  21-28
  1.3 讨论  28-30
2. Urocortin通过CRH-R1促进月硅酸钠诱导的大鼠血栓闭塞性脉管炎炎症过程  30-54
  2.1 材料和方法  30-34
  2.2 结果  34-45
  2.3 讨论  45-52
  3. 结论  52-54
参考文献  54-66
文献综述  66-69
附录  69-70
攻读学位期间发表文章情况  70-72
致谢  72

Urocortin通过调节ICAM-1表达促进大鼠血栓闭塞性脉管炎炎症过程

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