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骨髓靶向性全反式维甲酸聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒的研究

作　者: 万发里
导　师: 邓树海
学　校: 山东大学
专　业: 药剂学
关键词: 全反式维甲酸聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒骨髓靶向给药系统均匀设计
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

目的:探索白血病治疗药物骨髓靶向给药治疗的新思路、新方法和新技术。白血病是一种造血系统的恶性肿瘤,俗称“血癌”,其特征表现为正常造血细胞显著减少,而在骨髓及其他造血组织中有广泛的白血病细胞异常增生,并浸润其他组织器官,导致正常造血功能衰竭。全反式维甲酸以往主要用于治疗各种类型的皮肤病,近年来被广泛用于急性早幼粒细胞白血病(APL)的诱导分化、凋亡治疗,具有完全缓解率高(达90%以上)、弥散性血管内凝血发生率低及无骨髓抑制副作用等优点。以生物降解型高分子材料聚氰基丙烯酸正丁酯为载体,选择全反式维甲酸为模型药物,采用现代靶向制剂技术,研制骨髓靶向性全反式维甲酸聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒(ATRA-PBCA-NP)。对毫微粒进行外观形态学、粒径、粒度分布研究;建立质量控制方法与标准,进行毫微粒包封率、载药量、体外释放度、稳定性等实验研究;研究骨髓靶向性全反式维甲酸聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒动物体内药物动力学与组织分布学,进行靶向性评价;探讨骨髓靶向给药治疗机理,力求对白血病药物治疗局限的突破,为骨髓靶向给药提供科学的理论依据。方法:采用乳化聚合法制备ATRA-PBCA-NP,根据单因素试验,采用均匀实验设计优化、筛选处方与制备工艺;采用电子透射显微镜观察毫微粒的外观形态,激光散射粒度分析仪测定毫微粒的粒径及其粒度分布,电视显微电泳仪测定毫微粒表面Zeta电位;低温超速离心法测定毫微粒的包封率、载药量;动态膜透析法考察毫微粒体外释药特性,研究体外释药机理和释药途径,并进行初步稳定性研究;以全反式维甲酸注射液为参比标准进行ATRA-PBCA-NP家兔体内药物动力学、大鼠体内组织分布学研究

全文目录

中文摘要  6-9
Abstract  9-12
符号说明  12-13
前言  13-21
第一部分骨髓靶向性全反式维甲酸聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒的制备与理化性质  21-45
  一、材料和仪器  21
    1. 材料  21
    2. 仪器  21
  二、实验方法与结果  21-42
    1. ATRA溶解性的考察  21-23
      1.1 ATRA在0.01mol/L盐酸溶液中溶解性的考察  21-22
      1.2 ATRA在无水乙醇中溶解性的考察  22
      1.3 ATRA在乙酸乙酯中溶解性的考察  22-23
    2. 界面缩聚法制备ATRA-PBCA-NP  23-24
    3. 空白毫微粒(PBCA-NP)的制备  24-31
      3.1 单因素考察初选制备条件  24-27
      3.2 均匀设计优化PBCA-NP制备条件  27-28
      3.3 实验方法  28-29
      3.4 多元逐步回归分析  29-30
      3.5 优化处方PBCA-NP的制备  30-31
    4. 载药毫微粒(ATRA-PBCA-NP)的制备  31-42
      4.1 ATRA-PBCA-NP包封率及载药量的测定方法的建立  31-35
      4.2 ATRA-PBCA-NP吸附实验方法  35
      4.3 ATRA-PBCA-NP包封率(IE)和载药量(DL)的测定  35
      4.4 ATRA在PBCA-NP上吸附的影响因素考察  35-37
      4.5 均匀设计优化ATRA-PBCA-NP吸附条件  37-38
      4.6 实验方法  38-40
      4.7 优化处方制备ATRA-PBCA-NP  40-41
      4.8 ATRA-PBCA-NP动电位的测定  41-42
  三、讨论  42-45
第二部分 ATRA-PBCA-NP体外释药动力学研究及冻干针剂的初步研究  45-53
  一、材料和仪器  45
    1. 材料  45
    2. 仪器  45
  二、实验方法与结果  45-52
    1. ATRA-PBCA-NP体外释药动力学研究  45-49
      1.1 释放介质的选择  45
      1.2 分析方法  45-47
      1.3 释放度测定  47-49
      1.4 ATRA原料及ATRA-PBCA-NP释放行为的分析  49
    2.A TRA-PBCA-NP冻干针剂的初步研究  49-52
      2.1 支架剂的选择  50
      2.2 冻干工艺的确定  50
      2.3 光照试验  50
      2.4 加速试验  50-51
      2.5 ~(60)Co灭菌实验  51-52
  三、讨论  52-53
第三部分 ATRA-PBCA-NP家兔体内药物动力学与大鼠组织分布学实验  53-72
  一、材料和仪器  53
    1. 试剂与药品  53
    2. 仪器  53
    3. 动物  53
  二、实验方法与结果  53-70
    1. 血液和各组织器官中ATRA含量测定方法的建立  53-61
      1.1 样品预处理方法  54
      1.2 体内分析方法的建立  54-61
    2. 动物实验  61-70
      2.1 家兔体内药物动力学试验  61-63
      2.2 大鼠组织分布学试验  63-69
      2.3 大鼠体内靶向性评价  69-70
  三、讨论  70-72
全文结论  72-75
参考文献  75-82
致谢  82-83
攻读学位期间发表的学术论文目录  83-84
氧化苦参碱缓释片的制备及其体外释药动力学研究  84-91
  1 仪器与材料  85
  2 方法与结果  85-88
  3 讨论  88-89
  参考文献:  89-91
学位论文评阅及答辩情况表  91

骨髓靶向性全反式维甲酸聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒的研究

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