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缺血性脑中风蛋白磷酸酶2A对钙依赖性Raf/ERK激酶级联的负性调节机制研究

作　者: 赵洁
导　师: 郭军
学　校: 南京医科大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 脑缺血/再灌 ERK calcium Raf ceramide PP2A
分类号: R743
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
下　载: 56次
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内容摘要


目的探讨脑缺血/再灌,蛋白磷酸酶2A(PP2A)对信号调节蛋白激酶(ERK)信号通路的调节机制,为治疗脑梗及识别缺血性脑中风的药物治疗靶点提供理论基础。方法成年清洁级雄性SD大鼠。建立四动脉阻断脑缺血/再灌注模型,脑室内注射蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂斑蝥素(Ct)或冈田酸(OA)以及钙调素抑制剂环孢菌素A(Cys A)和腹腔注射NMDA受体抑制剂氯胺酮(Keta),30min后前脑缺血10min/再灌不同时间(0,10′,1h,6h,24h)。提取大鼠海马CA1区蛋白,采用免疫印迹、免疫组化和磷酸酶活性测定的方法检测PP2A及ERK级联上下游蛋白(Ras-GRF/Raf/ERK/CREB或ERα)的活性变化。结果1.脑缺血/再灌PP2A活性的抑制能阻止ERK的失活,诱导其持续激活。2.脑缺血/再灌约1h,海马CA1区PP2A活性达到高峰,同期伴随ERK的快速失活。3.脑缺血/再灌PP2A的激活与鞘磷脂酶诱导的ceramide积累密切联系。4.脑缺血/再灌,Raf Ser259位点去磷酸化参与ERK的钙/钙调蛋白依赖性激活,但与PP2A介导的ERK快速失活无关。5. Ras-GRF是脑缺血Raf/ERK激酶级联钙/钙调蛋白依赖性激活的重要上游信号蛋白。6. ERK下游保护性蛋白CREB和ERα分享与ERK激酶级联相似的调控机制。结论脑缺血/再灌早期,ERK短暂强烈激活后的快速失活是钙/钙调蛋白依赖的Ras-GRF/Raf信号通路与神经酰胺介导PP2A对话的结果。在缺血损伤后,神经酰胺上调的PP2A抑制了ERK早期强烈的激活,继而阻止了脑内保护性信号的向下传递,参与了缺血性中枢神经损伤。

全文目录


中文摘要  3-4
英文摘要  4-6
前言  6-8
材料和方法  8-14
结果  14-40
  中文结果描述  14-19
  图片及英文图释  19-40
讨论  40-43
小结  43-44
参考文献  44-49
文献综述  49-59
  参考文献  55-59
附录一 缩略词表  59-61
附录二 在研期间发表论文  61-62
致谢  62

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中图分类: > 医药、卫生 > 神经病学与精神病学 > 神经病学 > 脑血管疾病
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