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抗艾滋病药物—利托那韦中间体的合成研究

作　者: 石滨
导　师: 张国亮
学　校: 天津大学
专　业: 生物医学工程
关键词: 利托那韦中间体合成柱层析溶析结晶
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

艾滋病是由免疫缺陷病毒(HIV)引起的传染性疾病。常用的治疗药物有核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂等三类。其中利托那韦是十分有效的蛋白酶抑制剂之一。根据利托那韦的结构特点,运用逆合成分析法,可将利托那韦分为三个片段。本文对利托那韦的两个片断((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯和N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)胺)羰基)-L-缬氨酸甲酯做了合成研究。本文探讨了水分、催化剂量,温度以及反应物料比对合成((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯的收率及纯度的影响,初步探索了反应机理。提出了反应-溶析耦合结晶法提纯((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯的方法,并进行了研究。从含量为93.42%的合成粗产品中,分离出纯度为99.81%的5-HMT活化酯产品,收率可达93.73%。本文探索性的合成了N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酸甲酯,其合成路线共为五步,每一步的收率均达到了文献的水平。此外还对反应的机理进行了探讨,并对部分中间体的合成工艺和后处理方法进行了改进。本文采用核磁共振谱确定了所得HIV中间体以及目标产物的化学结构。

全文目录

摘要  3-4
ABSTRACT  4-7
第一章前言  7-10
  1.1 研究背景  7-9
  1.2 利托那韦简介  9
  1.3 立题依据  9-10
第二章合成路线及方法的选择  10-25
  2.1 合成路线的选择  10-14
    2.1.1 选择性酰化法  10-11
    2.1.2 叔丁氧酰胺保护法  11-12
    2.1.3 缬氨酸N-羧酸内酸酐缩合法  12
    2.1.4 三种路线的比较和选择  12-14
  2.2 合成方法的选择  14-24
    2.2.1 ((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯  14-15
    2.2.2 硫代异丁酰胺的合成  15-17
    2.2.3 2-异丙基-4-氯甲基噻唑的合成  17-19
    2.2.4 2-异丙基-4-(((N-甲基)氨基)甲基)噻唑的合成  19-21
    2.2.5 N-(4-硝基苯氧羰基)-L-缬氨酸甲酯  21
    2.2.6 N-苯氧羰基-L-缬氨酸甲酯  21-22
    2.2.7 N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)胺)羰基)-L-缬氨酸甲酯的合成  22-24
  2.3 本文的工作  24-25
第三章实验部分  25-34
  3.1 实验原料及仪器  25-28
    3.1.1 实验原料  25-26
    3.1.2 实验设备和检测仪器  26-28
  3.2 实验方法及步骤  28-34
    3.2.1 ((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯  28-29
    3.2.2 硫代异丁酰胺  29-30
    3.2.3 2-异丙基-4-氯甲基噻唑的合成  30-31
    3.2.4 2-异丙基-4-(((N-甲基)氨基)甲基)噻唑的合成  31
    3.2.5 N-(4-硝基苯氧羰基)-L-缬氨酸甲酯的合成  31-32
    3.2.6 N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酸甲酯的合成  32-33
    3.2.7 产品纯度的检验与表征  33-34
第四章结果与讨论  34-56
  4.1 ((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯的合成  34-47
    4.1.1 反应机理的讨论  34-35
    4.1.2 水分对反应的影响  35-36
    4.1.3 温度对收率和产品纯度的影响  36
    4.1.4 物料比对收率和产品纯度的影响  36-37
    4.1.5 催化剂量对收率和产品纯度的影响  37-38
    4.1.6 优化条件下的结果与讨论  38-39
    4.1.7 ((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯的反应溶析耦合结晶提纯  39-47
  4.2 硫代异丁酰胺的合成  47-49
    4.2.1 反应机理的讨论  47-48
    4.2.2 实验结果与讨论  48-49
  4.3 2-异丙基-4-氯甲基噻唑的合成  49-51
    4.3.1 反应机理的讨论  49-50
    4.3.2 实验结果与讨论  50-51
  4.4 2-异丙基-4-(((N-甲基)氨基)甲基)噻唑的合成  51-53
    4.4.1 反应机理的讨论  51-52
    4.4.2 实验结果和讨论  52-53
  4.5 N-(4-硝基苯氧羰基)-L-缬氨酸甲酯的合成  53-54
    4.5.1 反应机理的讨论  53
    4.5.2 实验结果和讨论  53-54
  4.6 N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)胺)羰基)-L-缬氨酸甲酯的合成  54-56
    4.6.1 反应机理  54-55
    4.6.2 实验结果和讨论  55-56
第五章结论  56-57
参考文献  57-60
发表论文  60-61
附录  61-63
致谢  63

抗艾滋病药物—利托那韦中间体的合成研究

内容摘要

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