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DAA-I的一般药理学及与丹参素的协同作用研究

作　者: 李树成
导　师: 敖杰男
学　校: 暨南大学
专　业: 中西医结合临床
关键词: 去天冬氨酸血管紧张素I 丹参素阿霉素小鼠自发活动爬杆实验大鼠颈动脉插管心电图心率呼吸频率呼吸动度收缩压舒张压慢性心力衰竭
分类号: R285
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

目的：以天冬氨酸血管紧张素Ⅰ(DAA-Ⅰ)的一般药理学实验为主体,观察DAA-Ⅰ在低、中、高浓度应用时对动物正常情况下生命体征的影响,以评价该药物的安全性与可应用性。其次,观察DAA-Ⅰ单用和与丹参素联合应用时对实验性慢性心力衰竭(CHF)大鼠疾病模型死亡率的影响,以评价DAA-Ⅰ与丹参素合用时的安全性,进而评价两种药物联合应用时是否具有优势。以期为新药开发研究提供科学实验依据。方法：1、以完全随机法设立DAA-Ⅰ高浓度组(4053pmol/ml)、DAA-I中浓度组(1013pmol/ml)、DAA-Ⅰ低浓度组(506pmol/ml)和生理盐水对照组4组小鼠,以腹腔注射给药,分别在给药15、30、60、120分钟后,观察其一般行为活动表现变化、用SMART—1小动物行为记录分析系统检测其自发活动变化、用爬杆实验观察DAA-Ⅰ对小鼠协调运动的变化。2、以完全随机法设立DAA-Ⅰ高浓度组(4053pmol/ml)、DAA-I中浓度组(1013pmol/ml)、DAA-Ⅰ低浓度组(506pmol/ml)和生理盐水对照组4组大鼠,麻醉大鼠后,行气管插管和颈动脉插管,接压力换能器、张力换能器和心电图导联与BL—420E生物机能实验系统相连后,以腹腔注射给药,通过BL—420E生物机能实验系统记录用药后15、30、60、120分钟后的心电图(ECG)、心率、呼吸频率、呼吸动度、收缩压和舒张压的变化。3、以完全随机法设立丹参素组、DAA-Ⅰ中浓度组(1013pmol/ml)、DAA-I+丹参素组、单纯CHF模型组、生理盐水对照组5组大鼠。先行复制CHF模型,除生理盐水对照组外,各组均予以阿霉素(ADR)(用生理盐水稀释)腹腔注射用药(2mg/kg),每3天用药一次,连续5次后,每7天注射一次,累计用量20mg/kg;生理盐水对照组则予以等量生理盐水同样方法注射,累计用药7周。各组经ADR处理四周后,第五周起给予丹参素组(50mg/kg.d)、DAA-I中浓度组(1013pmol/kg.d)、DAA-Ⅰ+丹参素组(丹参素50mg/kg.d, DAA-I 1013pmol/kg.d)中的大鼠行腹腔注射用药,累计用药4周至实验结束,实验期间观察其食量、尿量和一般行为、精神状态变化及死亡率情况,实验观察持续8周。结果：1、小鼠一般行为活动表现：DAA-Ⅰ高浓度组、DAA-Ⅰ中浓度组、DAA-Ⅰ低浓度组和生理盐水对照组的小鼠均皮毛平顺,瞳孔大小如常、转动灵活,行动自如,步态正常,未见流涎、肌肉颤动、恐慌窜跳、大小便明显增多等异常举动。2、小鼠自发活动：生理盐水对照组的静息时间与DAA-Ⅰ低浓度组和DAA-Ⅰ高浓度组比较有差异,生理盐水对照组的的静息时间更长(α=0.05,P<0.05)；其余各组两两之间比较,均无明显差异(α=0.05,P>0.05)3、小鼠协调运动：DAA-Ⅰ高浓度组、DAA-Ⅰ中浓度组、DAA-Ⅰ低浓度组和生理盐水对照组中的所有小鼠均达到0级标准,未见向下滑行、掉落、翻正反射消失等协调运动异常表现。4、大鼠ECG、心率、呼吸频率、呼吸动度：各给药组的ECG、心率、呼吸频率、呼吸动度与生理盐水对照组及各组两两之间比较均无明显差异(α=0.05,P>0.05)5、大鼠收缩压：DAA-Ⅰ中浓度组和DAA-Ⅰ高浓度组的收缩压有明显的下降,DAA-Ⅰ中浓度组和生理盐水对照组比较有差异(α=0.05,P<0.05),DAA-Ⅰ高浓度组有显著差异(α=0.05,P<0.01)；其余各组两两之间比较均无明显差异(α=0.05,P>0.05)。6、大鼠舒张压：DAA-Ⅰ中浓度组和DAA-Ⅰ高浓度组的舒张压有明显的下降,和生理盐水对照组比较有显著差异(α=0.05,P<0.01),；其余各组两两之间比较均无明显差异(α=0.05,P>0.05)。7、复制CHF模型后,生理盐水对照组大鼠均无明显异常。其余四组从第3周起,开始出现不同程度的行动迟缓、饮食减少、腹泻等CHF早期表现。至第4周和第5周期间,单纯CHF模型组及各给药组开始出现腹水,单纯CHF模型组相对较早出现,症状严重者可见大鼠嘴唇四周发绀,眼结膜苍白,呼吸急促或微弱,毛发脱落,步态不利或趴伏不动,并出现个别死亡。给药组开始进行给药后,随着给药时间延长,大鼠开始减少死亡,CHF相关症状表现得到改善,尤以DAA-Ⅰ+丹参素组治疗效果较为明显。模型组症状未见明显改善。8周后,解剖模型组大鼠,可见肝脏重度肿大或硬化萎缩,由腹膜炎所导致的纤维性改变,网膜、肠管粘连增生,腹壁结节形成,肠道出现水肿和淤血等,偶而可见血性腹水,与相关文献报道的由ADR诱导所造之CHF模型的相关病理改变符合。8、复制CHF模型后8周,丹参素组死亡率为40%、DAA-Ⅰ中浓度组(1013pmol/ml)死亡率为40%,DAA-Ⅰ+丹参素组死亡率为30%、单纯CHF模型组死亡率为50%、生理盐水对照组为0%。结论：1、DAA-Ⅰ在高、中、低三种剂量下对小鼠的一般行为活动及协调运动均无明显影响。2、DAA-Ⅰ在中浓度下对小鼠的自发活动无明显影响,在高浓度和低浓度下存在的-定程度的中枢兴奋作用。推测可能为DAA-Ⅰ与AT1受体结合后,具有一定程度的双向调节作用,在低浓度和高浓度时均能激活RAS系统,使血管紧张素Ⅱ生成增加,刺激肾上腺皮质球状带,促使醛固酮分泌,潴留水钠,刺激交感神经节增加去甲肾上腺素分泌,增加交感神经递质,使自发活动增加。3、DAA-Ⅰ在高、中、低三种剂量下对大鼠的呼吸频率和呼吸动度均无明显影响。印证前人研究认为DAA-Ⅰ是作为消炎痛敏感型的AT1亚型受体,起到拮抗AngⅡ并作用于心血管系统的作用,并不直接影响到呼吸系统。4、DAA-Ⅰ在高、中、低三种剂量下对大鼠的心率,ECG的三项指标最大值、最小值以及峰峰值均无明显影响,与目前认为的DAA-Ⅰ作用机制一致,即通过拮抗AngⅡ起效的ARB类药物也并不会引起人体心率和ECG的改变。5、DAA-Ⅰ在高浓度和中浓度下能使大鼠的收缩压和舒张压明显的下降,且二者之间并无明显差异,DAA-Ⅰ在低浓度下对大鼠的收缩压和舒张压均无明显影响。与前人研究结果互相印证,DAA-Ⅰ在低浓度下的作用并不明显,在中浓度和高浓度时起效也并不表现为剂量依赖型药物。6、确保累积剂量前提下,采用阿霉素复制大鼠CHF模型是可靠有效的,造模后可出现蜷缩倦怠、纳食下降、伴有腹泻、唇周发绀、呼吸急促、毛发枯槁、腹腔积液、个别死亡等一系列CHF体征与症状。7、DAA-Ⅰ中浓度单用、丹参素单用及DAA-Ⅰ与丹参素联合运用均可明显改善CHF相关症状。其中,DAA-Ⅰ中浓度+丹参素组死亡率达到30%为最低,优于DAA-Ⅰ中浓度和丹参素分别单用时的40%,显示出了一定的协同作用。

全文目录

中文摘要  4-7
英文摘要  7-12
目录  12-13
1 前言  13-23
  1.1 研究目的和意义  13-14
  1.2 现代医学对心血管疾病防治的认识  14-18
  1.3 中医学对心血管疾病防治的认识  18-20
  1.4 立题依据和意义  20-23
2 实验Ⅰ:DAA-Ⅰ对小鼠中枢神经系统的影响  23-28
  2.1 实验材料  23
  2.2 实验方法  23-25
  2.3 实验结果  25-26
  2.4 讨论  26-28
3 实验Ⅱ:DAA-Ⅰ对大鼠呼吸系统和心血管系统的影响  28-38
  3.1 实验材料  28
  3.2 实验方法  28-30
  3.3 实验结果  30-36
  3.4 讨论  36-38
4 实验Ⅲ:DAA-Ⅰ及与丹参素合用时对实验性心脏衰竭的死亡率影响  38-43
  4.1 实验材料  38
  4.2 实验方法  38-39
  4.3 实验结果  39-40
  4.4 讨论  40-43
5 本研究小结  43-44
参考文献  44-49
附图  49-71
在学期间发表论文清单  71-72
致谢  72

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