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表皮生长因子受体EGFR与ErbB2的分子模拟

作　者: 廖青华
导　师: 沈家祥；赵康
学　校: 天津大学
专　业: 药物化学
关键词: 表皮生子因子受体 分子对接 分子动力学 MM/GBSA 能量分解 同源建模
分类号: R917
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


表皮生长因子受体家族（EGFRs）是一类酪氨酸激酶,位于RAS/RAF/ERK/MAPK通路和PI3K/AKT通路的上游,能够催化蛋白底物的特定酪氨酸残基磷酸化,而酪氨酸磷酸化能调控细胞的生长、增殖和分化等过程。目前,该家族的两个亚型EGFR和ErbB2作为抗肿瘤的靶标被广泛研究。本文初步探索了计算机辅助药物设计方法在EGFR及ErbB2中的一些应用。22个噻吩并嘧啶类抑制剂通过分子对接软件AutoDockv4.0被对接到EGFR的激酶区,以寻找其结合机制。结果显示这22个抑制剂与EGFR结合主要采用三种结合模式,而EGFR的活性口袋也主要由三部分（P1,P2和P3）组成。同时22个抑制剂的活性值与得到的结合能之间具有良好的线性关系（R2=0.891）。此外对于抑制剂17,20,21和22与EGFR四个体系的分子动力学（MD）验证表明,分子对接所得到的抑制剂17,20,21和22的构象是稳定合理的,从而证明分子对接结果是合理的。由于EGFR中的Thr790突变为Met790（T790M）会导致药物的耐药性,故本实验采用分子动力学（MD）及MM/GBSA的方法研究其导致小分子抑制剂产生耐药性的原因。结果显示,T790M突变使药物小分子Erlotinib,Lapatinib及AEE788与EGFR间的亲合力均有所降低。通过能量分解可知,虽然突变后Met790对于各个小分子与EGFR间结合的贡献增加了,但是突变后由于小分子与EGFR间的构象及电荷分布发生了变化,使得一些残基（Leu718,Cys797,Tyr998和Met1002等）对结合的贡献降低,另外也有Asp800和Asp855等残基由于对溶剂化的阻碍作用大而阻碍小分子与蛋白的结合。与此同时,实验还以EGFR为模板,用MODELLERv9.7构建了ErbB2的3D结构,并用MolProbity验证了其准确性。然后选择14个抑制剂做分子对接的研究,得到了各个小分子与ErbB2结合的最优构象及ErbB2的ATP口袋的活性位点。另外基于分子对接的结果,选取Lapatinib和BMS599626以及抑制剂25,27和32与ErbB2进行分子动力学（MD）的研究及MM/GBSA的计算。结果显示,这五个小分子与ErbB2都有很高的亲合力。通过能量分解,得到了ErbB2的ATP口袋内各个活性位点对于各个小分子与ErbB2结合的贡献大小及不同。EGFR及ErbB2的分子模拟研究,为进一步研究EGFR抑制剂,ErbB2抑制剂以及EGFR/ErbB2双抑制剂提供理论参考,对新型结构的ErbBs抑制剂的设计也具有重要意义。

全文目录


摘要  3-4
ABSTRACT  4-7
第一章 背景介绍  7-18
  1.1 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶  7-8
  1.2 抑制剂与EGFR之间的作用位点  8-10
  1.3 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂  10-15
  1.4 计算机辅助药物设计  15-18
    1.4.1 直接药物设计  16-17
    1.4.2 间接药物设计  17-18
第二章 噻吩并嘧啶类小分子抑制剂与EGFR作用机制的研究  18-31
  2.1 计算材料与方法  19-21
    2.1.1 计算材料  19-20
    2.1.2 计算方法  20-21
      2.1.2.1 分子对接  20
      2.1.2.2 分子动力学(MD)  20-21
  2.2 结果与讨论  21-30
    2.2.1 分子对接方法的验证  21-22
    2.2.2 分子对接的结果  22-28
      2.2.2.1 结合方式分析  23-25
      2.2.2.2 构效关系(SAR)的分析  25-28
    2.2.3 分子动力学(MD)验证  28-30
  2.3 结论  30-31
第三章 表皮生子因子受体(EGFR)的T790M对耐药性的影响  31-42
  3.1 计算材料与方法  31-34
    3.1.1 计算材料  31-32
    3.1.2 计算方法  32-34
      3.1.2.1 分子动力学(MD)  32
      3.1.2.2 结合能的计算  32-33
      3.1.2.3 能量分解  33-34
  3.2 结果与讨论  34-41
    3.2.1 结合能的结果  34-36
    3.2.2 能量分解的分析  36-41
      3.2.2.1 Erlotinib/EGFR(WT/T790M)体系  36-38
      3.2.2.2 Lapatinib/EGFR(WT/T790M)体系  38-40
      3.2.2.3 AEE788/ EGFR(WT/T790M)体系  40-41
  3.3 结论  41-42
第四章 小分子抑制剂与E1682 作用机制的研究  42-61
  4.1 计算材料与方法  43-45
    4.1.1 计算材料  43-44
    4.1.2 计算方法  44-45
      4.1.2.1 同源建模  44
      4.1.2.2 ErbB2 模型与测试库的分子对接  44
      4.1.2.3 分子对接  44-45
      4.1.2.4 分子动力学(MD)  45
      4.1.2.5 结合能的计算  45
      4.1.2.6 能量分解  45
  4.2 结果与讨论  45-60
    4.2.1 同源建模  45-48
    4.2.2 ErbB2 模型的测试库验证  48
    4.2.3 分子对接的结果  48-52
    4.2.4 结合能的结果  52-54
    4.2.5 能量分解的分析  54-60
  4.3 结论  60-61
第五章 结论与展望  61-63
参考文献  63-69
发表论文和参加科研情况说明  69-70
附录  70-75
致谢  75

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物分析
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