学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

创新抗肿瘤药德氮吡格中间体AMTIQ的合成工艺研究

作　者: 张昕宇
导　师: 余瑜
学　校: 重庆医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 德氮吡格抗肿瘤药物 AMTIQ中间体衍生物合成
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
下　载: 51次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载

内容摘要

含有四氢异喹啉构型的衍生物具有多种药理活性,例如抗真菌、抗肿瘤、抑制iNOS活性和神经阻滞等药理作用,另外含有1-氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉（1-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,AMTIQ）结构的衍生物既是抗血吸虫药物吡喹酮的重要中间体,也是制备创新抗肿瘤药物德氮吡格（TNBG）的重要中间体,为此,深入研究中间体AMTIQ及其衍生物的合成工艺,对于开发创新抗肿瘤药物德氮吡格衍生物将具有十分重要的理论意义和实用价值。目前,合成AMTIQ中间体的常见方法是以Reissert化合物为原料,经过催化氢化、水解而得,其总收率约为15%。以该方法制备AMTIQ中间体时,存在着Reissert化合物原料不易得、需高温高压催化氢化以及长时间加热等问题,在十分注重环保的今天,迫切需要研究开发一条环保、有工业化生产前景的制备AMTIQ中间体的合成工艺路线。因此,本课题组拟以苯乙胺为原料,经酰化、氮烷基化、环合、肼解以及氢化制得AMTIQ中间体,总收率可达26%,该合成路线革除了高温高压、较环保、具有一定的工业化生产前景,但其总收率仍有提高的可能性。为此,本文期望在此基础之上,拟开发出能够使原料廉价易得、便于操作、产物收率较高及品质较好、同时兼顾环保的一条具有良好工业化生产前景的制备AMTIQ中间体的合成工艺路线。本文拟对AMTIQ中间体及其衍生物的合成工艺进行研究,其主要的革新性改进和结论如下:1.在酰化反应中,原操作是采用直接滴加酰氯与胺反应,有大量氯化氢气体生成且反应十分剧烈,本文改变了酰氯滴加的方式,即用溶剂稀释酰氯后再进行滴加,使该反应温和、可控,并通过正交实验,优化了反应合成条件,使酰化反应收率维持在90%左右。2.在环合反应制备DIQA中间体及其衍生物MIQA、DMQA及MDQA时,本文采取二步添加P₂O₅法,改变了原反应中常见的结块现象,并且将P₂O₅的用量降低了三分之一,通过经正交实验,优化了反应合成条件,其收率达到90.0%。3.本文采用“一锅”法,将原氢化反应（46%）和肼解反应（90%）“一锅煮”,使总收率由原来的41.4%提高到78.7%,将原两步反应总收率提高了近1倍。在“一锅”法的肼解反应中,本文采用原料与水合肼的摩尔比为1:1.2,减少了20%的水合肼用量,并且革除了氮气保护,有利于环保。在氢化反应中,将还原剂KBH4固体加入法改为KBH4甲醇溶液滴加方式,不仅使氢化反应温和且可控,又经正交实验,优化了反应合成条件,减少了KBH₄的用量近10%。4.按本文改进的合成工艺,以苯乙胺为原料,经酰化、氮烷基化、环合、肼解以及氢化制得AMTIQ中间体,总收率可达62.4%,为原来总收率（26%）的2.4倍。AMTIQ的三个衍生物MTIQ、DMIQ和MDIQ的总收率也分别达到了62.0%,69.2%和62.0%。5.本文合成了4个目标产物AMTIQ、MTIQ、DMIQ和MDIQ,其中MTIQ、DMIQ和MDIQ为新化合物,这4个目标产物均已被IR、MS和¹HNMR等确证。综上所述,本文获得的AMTIQ中间体及其衍生物的合成工艺路线操作简便、可控性强,所得产品的收率高且品质好,同时生产成本较低且环保,具有一定的工业化前景。

全文目录

化合物名称英汉对照及缩略语  5-8
中文摘要  8-11
英文摘要  11-15
前言  15-17
第一部分中间体AMTIQ 的合成路线设计  17-25
  1 异喹啉环的合成  17-19
  2 分步合成路线的设计  19-23
  3 小结  23-25
第二部分实验部分  25-54
  1 试剂与仪器  25-26
  2 实验方法  26-32
  3 正交实验优化合成条件  32-54
第三部分讨论  54-60
  1 合成方法的讨论  54-56
  2 正交实验结果的讨论  56-60
第四部分实验结果  60-64
  1 合成路线的确定  60-61
  2 有关化合物合成反应的优化反应条件  61-64
全文总结  64-65
参考文献  65-67
附图  67-79
文献综述  79-87
  参考文献  84-87
致谢  87-88
攻读硕士学位期间发表文章及参加的学术会议  88

创新抗肿瘤药德氮吡格中间体AMTIQ的合成工艺研究

内容摘要

全文目录

相似论文