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傅里叶变换近红外漫反射光谱法结合化学计量学技术分析冻干粉针剂的方法学研究

作　者: 李瑒
导　师: 范琦
学　校: 重庆医科大学
专　业: 药物分析
关键词: 傅里叶变换近红外漫反射光谱法化学计量学冻干粉针剂炎琥宁质量控制
分类号: TQ460.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

冻干粉针剂（lyophilized powder for injection）是采用冷冻干燥技术制备的注射用无菌粉末,具有稳定性高、含水量低、复水性好等特点,广泛用于对湿热敏感的药物注射剂的制备。在冻干粉针剂的质量控制中,由于残留的水分影响药品的稳定性,而有效成分的含量能够反应药品的有效性,通常采用费休氏法（Karl-Fischer titration, KFT）和高效液相色谱法（High performance liquid chromatography, HPLC）分别测定冻干粉针剂的水分及含量。但是,这些分析方法破坏样品、污染环境且耗时。特别是测定过程需要开启冻干粉针剂的瓶盖,导致药品吸收空气中的水分使水分测定结果偏高。另一方面,冻干粉针剂骨架式冻干饼结构的完整性也是影响其质量的一个因素,通常采用目视法（visual inspection, VI）检查,但具有一定的主观性。因此,需要建立准确、无损、快速的分析方法以控制冻干粉针剂的质量。傅里叶变换近红外漫反射光谱法（diffuse reflectance Fourier transform near infrared spectroscopy, diffuse reflectance FT-NIRS）结合化学计量学技术（chemometrics）能够同时提取被分析物的化学和物理信息,实现被分析物多种特性的同时表征,且具有无需样品处理、无损、无污染、快速和易用等优点,广泛应用于农业、食品工业、石油化工及医药行业。本文以注射用炎琥宁为例,采用漫反射FT-NIRS结合化学计量学技术,以费休氏法、高效液相色谱法和目视法的测定结果为参考值,建立同时分析冻干粉针剂水分、含量和冻干饼结构的方法。采用交叉验证均方根误差（root mean square error of cross validation,RMSECV）、预测均方根误差（root mean square error of prediction,RMSEP）及预测集的相关系数（correlation coefficient,R）分别对水分预测模型和含量预测模型进行评价;采用预测准确性（prediction accuracy）或性能指标（performance index）对冻干饼结构的判别模型进行评价。目的:1.建立漫反射FT-NIRS测定注射用炎琥宁水分的方法。2.建立漫反射FT-NIRS测定注射用炎琥宁含量的方法。3.建立漫反射FT-NIRS判别注射用炎琥宁冻干饼结构的方法。方法: 1.注射用炎琥宁FT-NIR漫反射光谱的测量扫描范围:10 000–4000 cm^-1;扫描次数:64;分辨率:8 cm^-1;温度:22±1°C;湿度:55±5% RH。2.注射用炎琥宁参考值的测量（1）水分参考值的测定:采用费休氏法。（2）含量参考值的测定:采用高效液相色谱法。色谱柱:C₁₈柱（250mm×4.6mm, 5μm）;流动相:甲醇-0.05mol/L磷酸二氢钾（用磷酸调pH 3.0）（64 : 36）;流速:1.0ml/min;柱温:40℃;进样量:20μl;检测波长:251nm。（3）冻干饼结构参考值的测量:采用目视法。3.注射用炎琥宁预测模型的建立及验证（1）注射用炎琥宁水分FT-NIR漫反射预测模型的建立与验证:分别建立及验证注射用炎琥宁水分的反向传播人工神经网络（back-propagation artificial neural network, BP-ANN）预测模型和偏最小二乘（partial least squares, PLS）预测模型。（2）注射用炎琥宁含量FT-NIR漫反射预测模型的建立与验证:分别建立及验证注射用炎琥宁含量的BP-ANN预测模型和PLS预测模型。（3）注射用炎琥宁冻干饼结构FT-NIR漫反射判别模型的建立与验证:分别建立及验证注射用炎琥宁冻干饼结构的自组织映射神经网络（self-organizing map, SOM）判别模型和判别分析（discriminant analysis, DA）判别模型。结果:1.注射用炎琥宁水分FT-NIR漫反射预测模型的建立及验证（1）BP-ANN模型的网络结构参数为6-5-1,RMSECV为0.2376,RMSEP为0.1471,预测集R为0.9553。（2）PLS模型采用的主因子数为5,RMSECV为0.2267,RMSEP为0.1576,预测集R为0.9293。2.注射用炎琥宁含量FT-NIR漫反射预测模型的建立及验证（1）BP-ANN模型的网络结构参数为7-4-1,RMSECV为0.0470,RMSEP为0.0082,预测集R为0.9891。（2）PLS模型采用的主因子数为3,RMSECV为0.0479,RMSEP为0.0242,预测集R为0.7964。3.注射用炎琥宁冻干饼结构FT-NIR漫反射预测模型的建立及验证（1）SOM模型的光谱数据维数为10个主成分（累积贡献率98.4%）,预测准确性为100.0%。（2）DA模型的光谱数据维数为10个主成分（累积贡献率97.8%）,性能指标为86.8%。结论:建立了同时分析注射用炎琥宁水分、含量和冻干饼结构的FT-NIR漫反射光谱法。其中,水分和含量的定量预测模型以BP-ANN模型的性能为优,冻干饼结构的定性预测模型以SOM模型的性能为优。

全文目录

英汉缩略语名词对照  7-8
中文摘要  8-12
英文摘要  12-18
前言  18-27
  1 冻干粉针剂的生产过程及质量控制  18
  2 近红外光谱法及其基本程序  18-21
  3 用于近红外光谱法的化学计量学方法  21-24
  4 本文的研究目的和内容  24-27
第一章注射用炎琥宁近红外漫反射光谱测量与参考值测定  27-37
  第一节注射用炎琥宁近红外漫反射光谱的测量  27-29
    1 仪器与材料  27
    2 实验方法  27-28
    3 实验结果  28
    4 讨论  28-29
  第二节注射用炎琥宁水分参考值的测定  29-32
    1 仪器与材料  29
    2 实验方法  29-30
    3 实验结果  30-31
    4 讨论  31-32
  第三节注射用炎琥宁含量参考值的测定  32-35
    1 仪器与材料  32
    2 实验方法  32-34
    3 实验结果  34
    4 讨论  34-35
  第四节注射用炎琥宁冻干饼结构的判别  35-36
    1 仪器与材料  35
    2 实验方法  35
    3 实验结果  35-36
  第五节本章小结  36-37
第二章漫反射FT-NIRS 测定注射用炎琥宁水分的方法学研究  37-45
  第一节光谱范围的选择、光谱预处理及数据预处理  37-38
    1 光谱范围的选择  37-38
    2 光谱预处理  38
    3 数据预处理  38
  第二节漫反射FT-NIRS 测定注射用炎琥宁水分模型的建立  38-43
    1 BP-ANN 模型的建立  38-41
    2 PLS 模型的建立  41-43
    3 讨论  43
  第三节本章小结  43-45
第三章漫反射FT-NIRS 测定注射用炎琥宁含量的方法学研究  45-52
  第一节光谱范围的选择、光谱预处理及数据预处理  45-46
    1 光谱范围的选择  45
    2 光谱预处理  45-46
    3 数据预处理  46
  第二节漫反射FT-NIRS 测定注射用炎琥宁含量模型的建立  46-50
    1 BP-ANN 模型的建立  46-48
    2 PLS 模型的建立  48-50
    3 讨论  50
  第三节本章小结  50-52
第四章漫反射FT-NIRS 判别注射用炎琥宁冻干饼结构的方法学研究  52-57
  第一节光谱范围的选择、光谱预处理及数据预处理  52-53
    1 光谱范围的选择  52
    2 光谱预处理  52-53
    3 数据预处理  53
  第二节漫反射FT-NIRS 判别注射用炎琥宁冻干饼结构模型的建立  53-56
    1 SOM 模型的建立  53-54
    2 DA 模型的建立  54-55
    3 讨论  55-56
  第三节本章小结  56-57
全文总结  57-58
  1 主要结论  57
  2 展望  57-58
参考文献  58-62
文献综述  62-71
  参考文献  68-71
致谢  71-72
硕士期间发表的论文  72

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