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Ⅱ型糖尿病小鼠模型尿液代谢组学的研究

作　者: 王向利
导　师: 梁逸曾
学　校: 中南大学
专　业: 分析化学
关键词: 气质联用 Ⅱ型糖尿病代谢组学尿液生物标记物化学计量学 AMPKα2-KO
分类号: R587.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

糖尿病是一种胰岛素缺乏或胰岛素生物功能缺失而引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱等的代谢性疾病,可引起多种严重的并发症。良好的糖尿病动物模型(DM模型)是研究II型糖尿病的基础,建立合适的糖尿病动物模型,研究糖尿病及其并发症的发病机制,对于及早发现并预防糖尿病具有非常重要的现实意义。代谢组学是一门通过组群指标分析,进行高通量检测和数据处理,研究生物体整体或组织细胞系统的动态代谢变化,特别是对内源代谢、遗传变异、环境变化乃至各种物质进入代谢系统的特征和影响的学科。当前代谢组学研究中存在的两个主要问题：一是对代谢产物的定性、定量分析,二是代谢产物复杂数据分析体系中有用信息的挖掘和解释,例如如何将代谢组学的研究结果与病理药理学研究有效相结合。本论文针对这两个问题展开研究,一是利用气相色谱-质谱(GC-MS)联用仪,结合有效的提取和硅烷化技术,建立稳定的尿液代谢物的测定以及定性定量方法；二是结合化学计量学方法中的多元分辨和模式识别方法,分析比较了一组糖尿病动物小鼠模型C57BL/6J小鼠/AMPKa2-KO小鼠,/KK-ay小鼠)的尿液代谢图谱,分别建立了不同模型中不同种类的老鼠的三维判别模型,筛选变量寻找生物标记物。本论文的主要内容包括：一、采用通用的衍生方法,结合GC-MS色谱联用技术,对8例健康小鼠(C57BL/6J)、8例糖尿病小鼠(KK-ay)以及78例由健康C57BL/6J敲除AMPKa2基因所得小鼠(简称AMPKa2-KO小鼠,39例雄性,39例雌性)的尿液进行提取和分析,建立尿液的代谢图谱。借助于直观推导式演进特征投影法(HELP)和选择性离子分析法(SIA)对重叠色谱峰进行分辨和解析,对其中78种内源性物质进行质谱定性。通过对定性定量结果的比较,寻找三类不同种类小鼠代谢产物之间的差异。二、采用单变量t-检验的方法,分析了C57BL/6J小鼠和AMPKa2-KO小鼠的尿液代谢差异,采用PCA对这两类小鼠进行聚类,结果显示两类小鼠具有明显的差别；三、结合化学计量学模式识别的方法,初步建立AMPKa2-KO小鼠不同性别之间的偏最小二乘—线性判别模型(PLS-LDA);运用一种新的变量筛选方法——子窗口随机化分析法(SPA)对变量进行筛选,结合偏最小二乘-线性判别分析法(PLS-LDA)对AMPKa2-KO小鼠性比之间的差异进行判别分析,建立新的判别模型,所得新的SPA-PLS-LDA模型与原始模型相比,识别和预测的能力均有了很大的提高。四、运用了一种对多类数据进行变量筛选的方法——MCTree分析法,分析了AMPKa2-KO小鼠与周龄相关的规律性变化,筛选出了在这个周期性变化过程中,尿液中含量水平有明显变化的8种代谢物,同时还初步地解释了这些生物标记物的的生物学意义,为II型糖尿病的发病机理研究具有一定的指导意义。

Ⅱ型糖尿病小鼠模型尿液代谢组学的研究

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