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PI3K/PKB信号通路及其抑制剂wortmannin在大鼠急性胰腺炎相关肠道损伤中的作用

作　者: 史蕾
导　师: 冯志杰
学　校: 河北医科大学
专　业: 内科学
关键词: 急性胰腺炎 肠道损伤 PI3K/AKT信号通路 wortmannin TNF-a 中性粒细胞浸润 MPO
分类号: R576
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是临床上常见的急腹症之一,常表现为起病急、变化快、病情重、除发生胰腺病变外,常伴有多器官功能损伤,肠道功能损伤是急性胰腺炎的重要并发症之一。肠粘膜屏障受损时,大量内毒素、细菌释放入血,引起内毒素血症或菌血症,加重全身炎症反应,甚至引起多器官功能衰竭。因此,积极预防和治疗肠道损伤已经成为急性胰腺炎病情转归的重要影响因素。肠道损伤主要表现为动力障碍,肠管损伤和粘膜屏障功能损害三方面,目前认为其机制主要与肠管炎症细胞的浸润,肿瘤坏死因子(TNF-α)等细胞因子大量释放,肠腔细菌过度繁殖及过量氧自由基产生有关。磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)是一种与细胞内信号转导有关的第二信使,蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)是PI3K的一个下游作用因子,PI3K/PKB通路是一个重要的信号调控系统,可介导细胞外信号引起细胞反应,在炎症细胞的活化、趋化、肿瘤的发生、缺血再灌注及间质纤维化等方面发挥了重要作用。近年来PI3K/PKB信号通路与胰腺炎的关系受到越来越多的重视。急性胰腺炎时,PI3K/PKB信号通路被激活,进一步激活下游作用因子NF-κB,促进多种炎症因子的产生,进而活化并募集中性粒细胞产生更多细胞因子与炎症介质,引起级联放大效应,即所谓的“炎症因子风暴”,诱发全身炎症反应,甚至多器官功能衰竭。通常情况下p-PKB可衡量PI3K/PKB信号通路的活化程度。本实验通过测定肠道组织中P-PKB及PKB的表达水平,进而研究PI3K/PKB信号通路与大鼠AP相关肠道损伤的关系,同时应用PI3K信号通路抑制剂wortmannin干预AP大鼠,观察其在AP大鼠并发肠道损伤的作用并研究其可能的机制。目的:通过应用PI3K特异性抑制剂wortmannin预处理大鼠AP模型,探讨wortmannin在急性胰腺炎相关肠道损伤中的作用,并研究其可能的作用机制。方法:将健康成年SD大鼠54只随机分为对照组(sham operation SO)、急性胰腺炎(acute pancreatitis AP)组和AP+wortmannin(WAP)组,每组18只,每组又以不同时间点3h、6h、12h分为三个亚组,每个亚组6只大鼠。以10%的水合氯醛腹腔注射麻醉,取上腹正中切口进入腹腔,以无创动脉夹夹闭近肝门端胆管,然后用加工钝头1ml注射器于十二指肠乳头附近逆行插入胰胆管,以0.2 ml/min速度逆行胆胰管注射50g/L牛磺胆酸钠制备AP模型,推药后以左手拇指捏闭胰胆管入十二指肠处,观察3 min,去除动脉夹,其中WAP组于造模前4小时腹腔注射wortmannin(0.35mg/kg)。分别于造模后3h、6h、12h每组处死6只大鼠,下腔静脉取血,检测血清淀粉酶、TNF-α(tumour necrosis factor-α)水平、血浆内毒素的水平,观察胰腺和肠道的大体及病理学改变,并检测肠道组织髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)活性,采用western blot检测肠道组织中PKB及P-PKB的表达水平,观察PI3K/PKB信号通路与大鼠AP相关肠道损伤的关系,及应用wortmannnin预处理AP大鼠后,上述测量指标的变化。结果:SO组的各测量指标在各时间点无明显变化,与SO组相比,AP组在各时间点血清淀粉酶、TNF-α水平、血浆内毒素及肠道组织MPO活性均显著升高(P<0.05),胰腺、肠道病理损伤亦较SO组明显加重,中性粒细胞浸润增多;WAP组在各时间点较SO组各项指标均升高,但与AP组相比均明显降低(P<0.05),肠道组织中PKB的表达在三个组比较没有明显差别,P-PKB的表达为:AP组和WAP组均较正常对照组明显升高,WAP组较AP组比较明显降低。结论:PI3K\PKB信号通路参与了AP大鼠肠道损伤,其抑制剂wortmannin有一定的保护作用,机制可能与其抑制了中性粒细胞的浸润,多种炎症细胞的活化和TNF-α等炎症因子的释放受到抑制有关。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-9
前言  9-10
材料与方法  10-20
结果  20-24
附图  24-36
附表  36-39
讨论  39-44
结论  44-45
参考文献  45-48
综述  48-61
  参考文献  56-61
致谢  61-62
个人简历  62
  一、 一般情况  62
  二、 个人经历  62

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 消化系及腹部疾病 > 胰腺疾病
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