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固体载体对自微乳化给药系统的影响

作　者: 宦娣
导　师: 易涛
学　校: 西南大学
专　业: 药物分析学
关键词: 自微乳化给药系统 水难溶性药物 固体载体 脂解 吲哚美辛 羟丙甲基纤维素 微粉硅胶 β-环糊精 吸收
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


自微乳化给药系统(self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS)能够显著提高水难溶性药物的口服生物利用度。但传统的SMEDDS多为液体剂型,存在生产过程复杂、服用不便、剂型单一、制剂成分与胶囊壳的相容性以及长期储存中可能发生胶囊泄露等问题；另一方面SMEDDS口服后有可能被胃液分散稀释,因小肠脂肪酶的脂解消化而导致部分药物从体系中沉淀出来,不利于药物吸收。为克服SMEDDS的缺点,固体自微乳化给药系统(solid self-microemulsifying drug delivery system, S-SMEDDS)开始被研究。S-SMEDDS结合了SMEDDS和固体制剂的双重优点：一方面可通过添加各种固体辅料将传统的SMEDDS制成固体制剂,亦可使用包衣技术制备缓控释制剂,丰富SMEDDS的剂型；另一方面,选择适宜的固体辅料将SMEDDS固化可有助于抑制水难溶性药物在胃肠道内结晶沉淀。固体载体的选择是S-SMEDDS能否保持传统液体SMEDDS原有体内外优点的重要影响因素,包括对SMEDDS载药能力以及胃肠道消化的影响。针对这些问题,本文以吲哚美辛为模型药物制备液体SMEDDS,研究三种不同结构的固体载体,即羟丙甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC)、微粉硅胶以及β-环糊精对SMEDDS的影响,主要研究工作有：(1) HPMC是广泛用于口服制剂的亲水性辅料,分子结构上具有亲水亲油基团,具有促进乳化和表面活性的作用。以吲哚美辛为模型药制备SMEDDS,采用胃模拟分散试验和体外脂解模型测定三种规格的HPMC(K4M、K15M、K100M)以及不同浓度HPMC K100M对SMEDDS胃肠道行为的影响。结果显示三种规格的HPMC都可抑制SMEDDS在胃肠道中的分散沉淀,随HPMC粘度增加,抑制沉淀的能力没有显著变化,载药能力增强;HPMC粘度及浓度的增加有利于0-5min脂解速率的提高以及脂解后药物的水相分配。采用喷雾干燥法制备S-SMEDDS,体外释放结果显示随HPMC粘度的增加,体外释放速率减慢,以低粘度HPMC为载体的S-SMEDDS释放机制为扩散和骨架溶蚀的混合机制；以高粘度HPMC为载体的S-SMEDDS释放机制为骨架溶蚀。(2)微粉硅胶具有良好的生物相容性、稳定性以及亲水性。以吲哚美辛为模型药制备SMEDDS,以微粉硅胶为主要固体载体制备自微乳化微丸(self-microemulsifying pellets, SMEP),考察微粉硅胶对SMEDDS小肠脂解和SMEP体外释药两方面的影响,再采用新型体外脂解-吸收模型研究微粉硅胶对SMEP小肠吸收的影响。结果发现微粉硅胶既能提高脂解速率,增加脂解后水性分散相中药物分配,促进药物吸收；又会延缓S-SMEDDS体外释药,影响药物的吸收速度；结果导致对S-SMEDDS的离体小肠吸收没有显著性影响。(3)p-环糊精具有空穴结构,可提高被包合的客分子的生物利用度。以吲哚美辛为模型药制备SMEDDS,研究β-环糊精对SMEDDS小肠脂解的影响。结果发现,β-环糊精可增加脂解后分配进入水相的药物浓度。采用喷雾干燥法制备S-SMEDDS,体外释放结果显示含β-环糊精的S-SMEDDS的体外释放明显快于市售片剂；离体小肠吸收测定的结果显示以β-环糊精为固体载体的S-SMEDDS和SMEDDS的离体小肠吸收明显优于市售片剂,随时间的延长,S-SMEDDS的离体小肠吸收优势开始显现。本文采用不同的体外模型研究了三种固体载体对SMEDDS的影响,已取得了阶段性的研究成果,下一步可采用体内药动学方法研究S-SMEDDS的体内吸收,以更好地评价固体载体对SMEDDS口服生物利用度的影响,以期揭示固体载体对吸收的影响规律,为S-SMEDDS的处方筛选和体内外评价提供依据。

全文目录


主要缩写词表  6-7
摘要  7-9
ABSTRACT  9-12
第1章 文献综述  12-18
  1.1 液体自乳化给药系统  12-14
    1.1.1 SEDDS的定义及组分  12-13
    1.1.2 SEDDS提高口服生物利用度的机制  13
    1.1.3 SEDDS的研究现状  13-14
  1.2 固体自乳化给药系统  14-15
    1.2.1 S-SEDDS的定义及组成  14
    1.2.2 S-SEDDS的研究现状  14-15
  1.3 评价SEDDS的体外方法  15-16
    1.3.1 体外脂解模型  15-16
    1.3.2 其他评价方法  16
  1.4 结论  16-18
第2章 绪论  18-20
  2.1 研究背景  18
  2.2 研究内容及方法  18-19
  2.3 研究目的及意义  19-20
第3章 HPMC对SMEDDS的影响  20-38
  3.1 材料与仪器  20-21
    3.1.1 材料  20-21
    3.1.2 仪器  21
  3.2 实验方法  21-25
    3.2.1 SMEDDS的制备与表征  21-22
    3.2.2 胰脂肪酶活性的测试  22
    3.2.3 体外脂解实验  22
    3.2.4 HPLC测定方法的建立  22-23
    3.2.5 HPMC对SMEDDS载药能力的影响  23
    3.2.6 HPMC对SMEDDS胃中分散沉淀的影响  23
    3.2.7 HPMC对SMEDDS小肠脂解的影响  23-24
    3.2.8 药物溶解度的测定  24
    3.2.9 S-SMEDDS的制备  24-25
    3.2.10 S-SMEDDS的体外释放度测定  25
    3.2.11 体外释放机理的分析  25
  3.3 实验结果  25-36
    3.3.1 SMEDDS的表征  25-26
    3.3.2 胰脂肪酶活性的测试  26-27
    3.3.3 HPLC测定方法的建立  27-28
    3.3.4 HPMC对SMEDDS载药能力的影响  28-29
    3.3.5 HPMC对SMEDDS胃分散沉淀的影响  29-30
    3.3.6 HPMC对SMEDDS小肠脂解的影响  30-33
    3.3.7 药物溶解度的测定  33-34
    3.3.8 S-SMEDDS的体外释放度测定  34-35
    3.3.9 体外释放机制的分析  35-36
  3.4 小结  36-38
第4章 微粉硅胶对SMEDDS的影响  38-54
  4.1 材料与仪器  38-39
    4.1.1 材料  38-39
    4.1.2 仪器  39
  4.2 实验方法  39-41
    4.2.1 SMEP的制备  39
    4.2.2 微粉硅胶对SMEDDS小肠脂解的影响  39-40
    4.2.3 药物溶解度的测定  40
    4.2.4 差热扫描热分析法  40
    4.2.5 X射线衍射分析  40
    4.2.6 动态光散射法  40
    4.2.7 SMEP的体外释放度测定  40-41
    4.2.8 SMEP离体小肠吸收的测定  41
  4.3 实验结果  41-53
    4.3.1 微粉硅胶对SMEDDS小肠脂解的影响  41-44
    4.3.2 药物溶解度的测定  44
    4.3.3 差热扫描热分析法  44-45
    4.3.4 X射线衍射分析  45-46
    4.3.5 动态光散射法  46-47
    4.3.6 SMEP的体外释放度测定  47-48
    4.3.7 SMEP离体小肠吸收的测定  48-49
    4.3.8 加入其它载体后微粉硅胶对SMEDDS小肠脂解的影响  49-50
    4.3.9 加入其余载体后微粉硅胶对SMEP体外释放的影响  50-51
    4.3.10 加入其它载体后微粉硅胶对SMEP小肠吸收的影响  51-53
  4.4 小结  53-54
第5章 β-环糊精对SMEDDS的影响  54-64
  5.1 材料与仪器  54
    5.1.1 材料  54
    5.1.2 仪器  54
  5.2 实验方法  54-56
    5.2.1 β-CD的用量  54-55
    5.2.2 β-CD对SMEDDS小肠脂解的影响  55
    5.2.3 药物溶解度的测定  55
    5.2.4 S-SMEDDS的制备  55
    5.2.5 DSC  55
    5.2.6 X射线衍射分析  55-56
    5.2.7 S-SMEDDS的体外释放度测定  56
    5.2.8 S-SMEDDS的小肠吸收测定  56
  5.3 实验结果  56-62
    5.3.1 β-CD对SMEDDS小肠脂解的影响  56-58
    5.3.2 药物溶解度的测定  58-59
    5.3.3 DSC  59
    5.3.4 X射线衍射分析  59-60
    5.3.5 S-SMEDDS的体外释放度测定  60-61
    5.3.6 S-SMEDDS的小肠吸收测定  61-62
  5.4 小结  62-64
第6章 全文总结及展望  64-66
  6.1 主要结果  64
  6.2 创新之处  64-65
  6.3 研究展望  65-66
参考文献  66-72
附录  72-74
致谢  74

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 制剂学
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