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逆转录病毒载体介导的急性早幼粒细胞白血病小鼠模型的建立

作　者: 施琳
导　师: 陈竺；陈赛娟；刘萍
学　校: 上海交通大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 急性早幼粒细胞白血病 PML-RARα PLZF-RARα/RARα-PLZF 逆转录病毒小鼠模型
分类号: R733.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

急性早幼粒细胞白血病(Acute Promyelocytic Leukemia,APL)是急性髓系白血病的一种特殊亚型,以髓系细胞分化阻滞在早幼粒阶段为特征。APL发病与染色体交互易位产生的N-RARα融合基因密切相关,95%以上的APL病人携带t(15;17)染色体易位形成的PML- RARα融合基因,另有约2%的患者携带t(11;17)染色体易位形成的PLZF-RARα和RARα-PLZF融合基因。本课题通过体外逆转录病毒感染/骨髓移植的的方法建立了PML-RARα,PLZF-RARα和PLZF-RARα/RARα-PLZF三种逆转录病毒介导的小鼠模型,表型分析发现三种小鼠都发生类似人类的APL的表型,但PLZF-RARα/RARα-PLZF小鼠发病最严重,最典型。三种发病小鼠的外周血象异常;肝脾因白血病细胞浸润而肿大;骨髓中以早幼粒细胞为主的粒系细胞显著增多,淋系、红系比例下降;骨髓和脾脏中白血病细胞不同程度表达原始细胞标志CD34、c-Kit和髓系标志Gr-1、Mac-1。PML-RARα和PLZF-RARα/ RARα-PLZF发病小鼠潜伏期为5个月左右;PLZF- RARα发病小鼠潜伏期较长为7个月左右。上述三种小鼠白血病均可再移植,且移植后发病时间明显缩短。对APL移植小鼠使用全反式维甲酸(all-trans retinoic acid, ATRA)治疗后,PML- RARα小鼠生存期延长,而PLZF-RARα/RARα- PLZF移植鼠对ATRA不敏感,这与临床相一致。迄今文献报道的APL逆转录病毒小鼠模型都是基于PML-RARα融合基因,未见PLZF-RARα融合基因相关的APL逆转录病毒小鼠模型。本课题同时建立了PML-RARα,PLZF-RARα和PLZF-RARα/RARα- PLZF三种逆转录病毒小鼠模型,填补了这一空白,为深入研究比较PML-RARα和PLZF-RARα致病机制的差异性,寻找能有效治疗PLZF-RARα相关及ATRA耐药APL的药物具有重要意义。

逆转录病毒载体介导的急性早幼粒细胞白血病小鼠模型的建立

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