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伽玛刀低剂量照射对致痫大鼠海马中谷氨酸、γ-氨基丁酸的影响

作　者: 武登峰
导　师: 梁军潮
学　校: 南方医科大学
专　业: 神经外科学
关键词: 匹罗卡品癫痫海马谷氨酸 γ-氨基丁酸
分类号: R742.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

癫痫是一组反复发作的以神经元异常放电所致的发作性脑功能障碍为特征的临床综合征,同时伴有脑血流、代谢及神经递质等一系列的生理、生化改变。它是神经科仅次于脑血管疾病的第二高发疾病,发病率为0.5%-1.0%,其中20%-25%的癫痫是药物难治性的,严重影响患者的生活质量。我国约有900万癫痫患者。癫痫患者及其家人在社会生活中承受着巨大的心理压力,给医疗、家庭及社会带来了沉重的负担。癫痫的发病机制到目前为止仍然没有明确,但癫痫发作的两个重要特征是神经元兴奋性增高和高度同步化放电,这已得到多数学者的认同。谷氨酸(Glutamate, Glu)是脑内最主要的兴奋性氨基酸类递质。脑内超过50%的突触以Glu为递质。几乎所有的兴奋性神经元均是谷氨酸能神经元。Glu对于维持神经元的正常兴奋性有着至关重要的作用。然而过多的Glu聚集在细胞外则可能导致惊厥。γ-氨基丁酸(γ-amino butyric acid, GABA)是中枢神经系统最重要的抑制性神经递质,在阻断兴奋的扩散及传导过程中起决定性作用。GABA的合成减少,可使神经元的兴奋得不到正常控制,导致癫痫的发作。目前癫痫发作的控制仍以长期服药为主,常用的一线抗癫痫药(AEDs)可以使70%-80%的癫痫发作得以控制,但长期用药也会给患者带来严重的不良反应,并且仍有20%-25%的癫痫是药物难治性的。随着医学影像技术和脑电生理技术的发展,对致痫灶定位已越来越准确,采用外科手术治疗难治性癫痫已成为癫痫治疗的一种重要手段。但手术的风险性是无法避免的,除了常规神经外科开颅手术的并发症如出血、感染、肢体运动功能障碍、颅神经功能障碍等,还可见精神情绪异常、语言功能障碍、智力和记忆力下降等,发生率为0.5%-20.0%。这就需要探索更安全、有效的治疗方法。伽玛刀放射外科手术是一种微创、安全、定位准确的治疗手段,且具有可重复性的优点。可以在很小的容积内集中、精确的进行照射,对周边脑组织不造成损伤,对神经功能的影响轻微。伽玛刀放射外科治疗癫痫的安全性、有效性在动物实验和临床研究中早有报道。更重要的是,在伽玛刀治疗后,患者住院时间短,恢复快,费用低,不会影响其生活质量。近10年来,应用伽玛刀低剂量照射治疗癫痫的报告逐渐增多,多数学者认为10Gy的剂量小范围照射不产生脑坏死灶,可控制癫痫发作,安全、无并发症。为了进一步研究伽玛刀低剂量照射的抗癫痫作用及探讨其是否通过调节兴奋性神经递质和抑制性神经递质的平衡发挥抗癫痫作用,本实验采用氯化锂-匹罗卡品(Li-Pilo)癫痫大鼠模型进行研究伽玛刀低剂量照射对致痫大鼠海马中Glu、GABA的影响,从而在神经递质水平讨论伽玛刀的抗癫痫机制,为伽玛刀治疗癫痫提供理论依据。将105只SPF级健康成年雄性Wistar大鼠随机分为两组即对照组(25只)、模型组(80只)。对照组采用腹腔注射生理盐水,模型组采用腹腔注射氯化锂溶液(127mg/kg)和匹罗卡品(30mg/kg)。将成功建立的50只癫痫大鼠模型再随机分为两组,即照射组(25只)、非照射组(25只)。对照组、照射组、非照射组各随机分为5个小组,即伽玛刀照射后1天组、1周组、2周组、4周组、8周组,每小组5只。造模成功后,观察一段时间,大鼠模型出现反复的癫痫发作后,在麻醉状态下将照射组大鼠固定于大鼠专用的伽玛刀定位架上,进行脑冠状位磁共振成像连续扫描,确定照射靶区(左侧海马)三维坐标。然后实施伽玛刀照射,采用4 mm准直器,设一个靶点,周边剂量20 Gy,等剂量曲线80%,中心剂量25Gy。在相应时间点(伽玛刀照射后1天、1周、2周、4周、8周),麻醉状态下开颅取海马组织,称重,制备匀浆液,先后加内标高丝氨酸、甲醇分别按10000 r/min,离心5min,取100μL上清液于液相色谱样品瓶中进行检测。模型组大鼠：80只大鼠有55只大鼠造模时均出现Racine分级标准Ⅳ级以上的癫痫发作,1周后出现反复的癫痫发作,并逐渐达到Racine分级标准Ⅲ级以上,为了组间的均衡性,随机剔除5只,有50只纳入本研究对象。经过伽玛刀照射2周后,照射组大鼠癫痫发作程度逐渐减轻,降为Ⅱ-Ⅲ级；伽玛刀照射4周后,发作程度为Ⅰ-Ⅱ级；而非照射组大鼠癫痫发作程度始终在Ⅲ级以上。伽玛刀照射后第2周,照射组和非照射组大鼠海马中Glu含量均高于对照组,照射组低于非照射组,差异具有统计学意义(P<0.05)；照射组和非照射组GABA含量均低于对照组,照射组高于非照射组,差异具有统计学意义(P<0.05)。伽玛刀照射后第4、8周,照射组海马中Glu呈降低趋势、GABA呈上升趋势,与非照射组、对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。1、本研究通过实验性癫痫大鼠模型研究伽玛刀低剂量照射的抗癫痫效应,发现伽玛刀低剂量照射不仅可以减轻癫痫大鼠的发作程度,而且没有发生因为伽玛刀照射引起的严重并发症导致大鼠死亡,进一步说明了伽玛刀低剂量照射治疗癫痫的安全性、有效性。2、非照射组大鼠海马中Glu含量逐渐增加,与对照组比较具有显著性差异；而照射组大鼠开始虽有增加的趋势,但比较缓慢,照射2周后,明显低于非照射组的上升幅度。非照射组大鼠海马中GABA含量逐渐减少,与对照组比较具有显著性差异,而照射组大鼠开始虽有减少的趋势,但比较缓慢,照射2周后,明显低于非照射组的下降幅度。说明低剂量伽玛刀照射控制癫痫发作与海马中Glu、GABA的含量变化有关。由此可以认为伽玛刀低剂量照射能够通过调节海马中Glu与GABA的平衡以达到抗癫痫的作用。

全文目录

摘要  3-7
ABSTRACT  7-13
前言  13-18
第一章锂-匹罗卡品颞叶癫痫模型的建立  18-29
  1.1 材料与方法  18-20
  1.2 结果  20-22
  1.3 讨论  22-27
  1.4 参考文献  27-29
第二章伽玛刀低剂量照射对致痫大鼠海马中谷氨酸、γ-氨基丁酸的影响  29-51
  2.1 材料与方法  29-32
  2.2 结果  32-35
  2.3 讨论  35-42
  2.4 参考文献  42-46
  2.5 附图  46-51
全文总结  51-52
附录综述  52-62
攻读期间的成果  62-63
致谢  63-65
统计学证明  65

伽玛刀低剂量照射对致痫大鼠海马中谷氨酸、γ-氨基丁酸的影响

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