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聚乙二醇-b-聚(氨基已内酯)的合成及其作为药物载体的研究
作 者: 刘建静
导 师: 张琰
学 校: 华东理工大学
专 业: 材料科学与工程
关键词: 聚乙二醇-b-聚(氨基己内酯) 双亲水性嵌段共聚物 pH响应性 甘草酸单铵盐 载药纳米粒子
分类号: O631.3
类 型: 硕士论文
年 份: 2012年
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内容摘要
聚己内酯具有良好的生物降解性和生物相容性,在药物载体领域有着广泛的应用。然而,聚己内酯的主链缺乏带有正电荷的官能团,亲水性差,导致其在基因以及带有负电荷药物载体方面的应用受到了限制。因此,阳离子亲水性聚己内酯的合成引起了广泛的兴趣。本论文通过在聚己内酯链上引入氨基官能团,赋予聚己内酯阳离子基团和亲水性,拓展了聚己内酯作为带有负电荷的亲水性药物以及基因载体方面的应用。主要研究工作如下:1、以异辛酸亚锡为催化剂,甲氧基封端的聚乙二醇为引发剂,引发氨基甲酸苄基酯-ε-己内酯(CABCL)单体开环聚合,并在酸性条件下水解,合成了不同化学组成的甲氧基封端的聚乙二醇-b-聚(氨基己内酯)(mPEG-b-PACL)嵌段共聚物。通过核磁共振(’HNMR)、傅立叶红外光谱(FT-IR)和凝胶渗透色谱(GPC)等手段表征了聚合物的结构、组成及分子量;通过差示扫描量热法(DSC),热重分析(TGA),广角X射线衍射(WAXD)等表征手段研究了聚合物的热稳定性及结晶性。2、通过动态光散射(DLS), Zeta电位测定及电位滴定法、透射电镜(TEM)等研究了不同组成的nPEG-b-PACL聚合物在不同pH值时的溶液性质,结果表明:该聚合物具有pHn响应性,且当疏水链段长度在临界链段长度以下时,该聚合物为双亲水性嵌段共聚物;在临界链段长度以上时,该聚合物可以自组装形成以聚(氨基己内酯)为核,甲氧基聚乙二醇为壳的聚合物胶束。3、以阴离子型亲水性甘草酸单铵盐为模型药物,根据聚合物链的不同构象,通过静电组装的方法,采用两种不同的方法,制备一系列载有不同量的甘草酸单铵盐的聚合物纳米粒子(PACL-AMG)。通过浊度法、荧光光谱法研究了聚合物纳米粒子的形成过程,红外光谱确认了纳米粒子的结构。动态光散射(DLS)、透射电镜(TEM)、Zeta电位测定研究了聚合物纳米粒子的形态、大小及表面电荷,考察了不同投料比及不同构像的聚合物制备的载药纳米粒子的载药量和包封率,体外药物释放实验研究表明,该药物载体系统对AMG具有控制释放作用。4、以HepG2细胞作为肝细胞的模型,研究了载有甘草酸的纳米粒子对由内毒素(LPS)导致细胞凋亡的改善作用。测定了HepG2细胞在不同样品培养条件下的白蛋白(Lab)和乳酸脱氢酶(LDH)的分泌量,结果表明载药纳米粒子可提高白蛋白分泌量,降低乳酸脱氢酶的分泌量。通过荧光显微镜观察了细胞核的状态,并通过流式细胞仪测定细胞凋亡率。结果表明载药纳米粒子对由LPS引起的细胞凋亡具有抑制作用。
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全文目录
摘要 5-6 Abstract 6-11 第1章 绪论 11-29 1.1 双亲水性嵌段共聚物的研究进展 11-19 1.1.1 概述 11-12 1.1.2 双亲水性嵌段共聚物的的环境响应性 12-16 1.1.3 双亲水性嵌段共聚物的应用 16-19 1.2 聚电解质复合物及其在药物控释体系中的应用 19-27 1.2.1 概述 19-20 1.2.2 聚离子复合物胶束的生物信号响应性 20-24 1.2.3 聚电解质复合物在药物传递中的应用 24-27 1.3 选题的目的和意义 27 1.4 本文的选题思路及具体研究内容 27-28 1.5 本文的创新点 28-29 第2章 聚乙二醇-b-聚(氨基己内酯)的合成与表征 29-41 2.1 引言 29-30 2.2 实验部分 30-33 2.2.1 原料和试剂 30-31 2.2.2 实验仪器和设备 31 2.2.3 实验试剂的纯化 31 2.2.4 甲氧基聚乙二醇-b-聚(4-氨基己内酯)(mPEG-b-PACL)聚合物的制备 31-32 2.2.5 表征方法 32-33 2.3 实验结果与讨论 33-40 2.3.1 mPEG-b-PACL的结构和组成 34-36 2.3.2 聚合物结晶性表征 36-37 2.3.3 mPEG-b-PCABCL和mPEG-b-PACL共聚物热性能的研究 37-40 2.4 本章小结 40-41 第3章 甲氧基聚乙二醇-b-聚(氨基己内酯)溶液性质的研究 41-51 3.1 引言 41 3.2 实验部分 41-44 3.2.1 实验原料与试剂 41-42 3.2.2 实验仪器和设备 42 3.2.3 实验过程 42-43 3.2.4 表征方法 43-44 3.3 结果与讨论 44-50 3.3.1 粒径和粒径分布 44-46 3.3.2 形貌测试 46-47 3.3.3 共聚物的pH及链段长度依赖性的机理研究 47-48 3.3.4 电位滴定测试 48 3.3.5 mPEG-b-PACL共聚物表面电荷测试 48-49 3.3.6 聚合物对成纤维细胞的体外细胞毒性测试 49-50 3.4 本章小结 50-51 第4章 甲氧基聚乙二醇-b-聚(氨基己内酯)甘草酸纳米粒子的制备、表征及体外释放研究 51-74 4.1 引言 51-52 4.2 实验部分 52-58 4.2.1 实验原料及主要试剂 52-53 4.2.2 实验仪器设备 53 4.2.3 实验前的准备 53 4.2.4 甲氧基聚乙二醇-嵌段-聚(氨基己内酯)(mPEG-b-PACL)的合成 53 4.2.5 甲氧基聚乙二醇-聚(氨基己内酯)甘草酸(PACL-AMG)纳米粒子的制备 53-54 4.2.6 AMG及PACL-AMG载药纳米粒子的体外释放 54-55 4.2.7 体外细胞实验 55-56 4.2.8 表征方法 56-58 4.3 结果与讨论 58-73 4.3.1 聚合物mPEG-b-PACL和甘草酸单铵盐(AMG)的结构 58 4.3.2 载药纳米粒子的形成原理 58-59 4.3.3 紫外吸收全谱分析 59-60 4.3.4 浊度法研究PACL-AMG纳米粒子的形成过程 60-61 4.3.5 荧光法研究PACL-AMG纳米粒子的形成过程 61-62 4.3.6 载药纳米粒子制备条件的研究 62-65 4.3.7 傅立叶红外光谱分析 65 4.3.8 载药纳米粒子的形态大小及形貌 65-67 4.3.9 载药纳米粒子的载药量和包封率 67-69 4.3.10 原药(AMG)及不同类型的载药纳米粒子药物释放行为研究 69-70 4.3.11 PACL-AMG纳米粒子对由内毒素(LPS)引起的肝细胞凋亡的拮抗作用 70-73 4.4 本章小结 73-74 第5章 全文总结 74-76 5.1 主要结论 74 5.2 展望 74-76 参考文献 76-88 致谢 88-89 硕士期间发表的论文和专利 89
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中图分类: > 数理科学和化学 > 化学 > 高分子化学(高聚物) > 高分子物理和高分子物理化学 > 高聚物的化学性质
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