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热熔挤出技术在药物传递系统中的应用研究

作　者: 杨睿
导　师: 唐星
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 热熔挤出技术 酮洛芬 非诺贝特 穿心莲内酯 水飞蓟素
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


本文研究了热熔挤出技术在缓控释制剂和难溶性药物传递系统方面的应用。以酮洛芬为模型药物，以肠溶性高分子Eudragit L100为骨架，采用热熔挤出技术制备了同时具有肠溶和缓释作用的制剂。挤出物为半透明的玻璃体，对其进行DSC、x-射线衍射和扫描电子显微镜分析后发现，药物熔点峰和结晶峰均消失，在10000倍电子显微镜下，酮洛芬以非晶态存在，挤出物表面光滑致密，观察不到孔道的存在。将挤出物切制成片剂后，进行释放度测定，在药物与Eudragit L100的比例为1：1、1：1.5、1：2时，在0.1N的盐酸酸中2小时释放量均小于1％，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，分别缓释8、9、12h。对药物释放曲线进行拟和后发现，释放符合Ritger-Peppas方程，电镜观察结果显示，切制片按溶蚀机制释药。将三种载药量的挤出物粉碎，再压制成片剂后，在0.1N的盐酸酸中2小时释放量均小于3％，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，分别缓释9、11、14h，释放曲线符合一级方程，电镜观察结果显示，压制片中药物同时按照溶蚀和扩散两种方式释放。以非诺贝特为模型药物，分别以PEG6000、Poloxamer188、EudragitE100和PVP-VA为亲水性载体，研究了热熔挤出技术在难溶性化学药物速释分散体中的应用。四种载体制备出的固体分散体产生了不同程度的速释作用，在0.2％的SDS水溶液中，药物在90min时的溶出度分别为34.76％、37.15％、51.57％和92.33％，其中以PVP-VA为载体制备的速释分散体溶出度最高，将其制备为胶囊剂后与市售的微粉化胶囊进行溶出度比较，结果表明，速释分散体胶囊90min时可以溶出91.28％，而微粉化胶囊仅溶出47.24％。以PVP-VA为载体分别采用溶剂法和溶剂-熔融法制备了非诺贝特固体分散体，X-射线衍射结果表明，与热熔挤出法相同，上述两种工艺可以使药物以非晶态存在于载体中：溶出结果表明，溶剂法和溶剂-熔融法制备的分散体在90min时的溶出量分别为49.32％和43.27％，低于热熔挤出技术92.33％的溶出量，说明热熔挤出技术用于制备固体分散体效果优于常规固体分散技术。稳定性研究结果表明，以PVP-VA为载体，采用热熔挤出技术制备的速释分散体1年内药物未形成结晶，溶出度与制备时接近，稳定性良好。以穿心莲内酯为模型药物，分别以Poloxamer188、PVP-VA和HPMC为低熔点、中等熔点和高熔点载体，研究了热熔挤出技术在难溶性热敏性药物中的应用。以Poloxamer188为载体，采用热熔挤出技术制备的速释分散体，可将药物在水中的90min的溶出度由43.63％提高到95.47％，用研磨法和熔融法制备的固体分散体相同时间的溶出量为85.61％和88.43％，热熔挤出技术对药物溶出度的提高作用更明显。以高熔点高分子HPMC 2910为载体，分别采用改进的热熔挤出技术和研磨法，制备穿心莲内酯速释分散体，90min的溶出量分别为64.08％和92.33％，红外光谱分析结果表明，研磨法中，药物和载体间形成了氢键，而改进的热熔挤出技术由于引进了水，从而妨碍载体与药物的氢键结合。以中等熔点高分子PVP-VA为载体，分别采用热熔挤出技术和改进的热熔挤出技术制备穿心莲内酯速释分散体，结果表明，两者在90min时的释放量分别为85.73％和87.49％，较为接近，水的加入不影响分散体的制备。将热熔挤出技术制备的穿心莲内酯-Poloxamer188速释分散体和研磨法制备的穿心莲内酯-HPMC速释分散体进行稳定性研究后，发现热熔挤出技术制备的分散体1年后，药物结晶未发生明显变化，90min时溶出量为93.23％；而研磨法制备的分散体，1年后，药物在20=12.04、15.72°处的结晶峰明显增强，同时在20=40.91°处出现结晶峰，该固体分散体的溶出度明显下降，90min时仅溶出68.76％，说明以Poloxamer188为载体，采用热熔挤出技术制备的速释分散体更为稳定。以水飞蓟素为模型，甘露醇和Poloxamer188为低分子和高分子结晶性载体，研究了热熔挤出技术在天然提取物速释制剂中的应用。采用改进的热熔挤出技术制备了甘露醇的速释分散体，溶出结果表明，水飞蓟素水中溶出度由29.22％提高到了92.13％；采用热熔挤出技术制备了高分子结晶性载体Poloxamer188的速释分散体，溶出结果显示，药物溶出曲线出现了过饱和现象，15min，溶出达到100％，90分钟时下降到90.63％。以熔融法制备的固体分散体可将药物90min时的溶出度提高到71.06％，低于热熔挤出技术。稳定性研究发现，1年之后，Poloxamer188固体分散体的溶出曲线仍然存在过饱和现象，溶出峰值为99.66％，达峰时间后延至20min，甘露醇固体分散体溶出曲线向右平移，最大溶出量保持不变，90分钟时溶出91.86％。对自制非诺贝特速释分散体胶囊和市售微粉化胶囊进行药物动力学研究后发现，给药0.5h后，服用自制胶囊的beagle犬血浆中，可以检测到药物，而市售胶囊，血浆中药物含量在检测限以下；5.0h后，自制胶囊的血浆浓度达到峰值，比市售胶囊快0.5h，Cmax为38.26μg·h／ml，是市售胶囊的1.88倍。自制固体分散体胶囊的消除速度半衰期为20.22h，与市售微粉化胶囊接近。自制和市售制剂的AUC0～t分别为897.571μg·h／ml和405.07μg·h／ml，相对生物利用度221.58％。

全文目录


中文摘要  10-13
Abstract  13-16
前言  16-27
  一 热熔挤出技术简介  16-25
  二 本文研究目的与内容  25-27
第一章 HME技术制备肠溶缓释制剂的研究  27-49
  1 仪器与试药  27
  2 方法与结果  27-45
    2.1 酮洛芬溶解度和油水分配系数的测定  27-28
    2.2 酮洛芬的熔点测定和热重分析  28-29
    2.3 药物和载体溶解度参数的计算  29-30
    2.4 酮洛芬物理混合物的制备  30
    2.5 酮洛芬肠溶缓释制剂的制备  30
    2.6 热分析  30-32
    2.7 粉末X—射线衍射分析  32-33
    2.8 扫描电镜分析  33-38
    2.9 挤出物和片剂的密度测定  38
    2.10 释放度测定  38-45
  3 讨论  45-47
  4 小结  47-49
第二章 HME技术制备难溶性化学药物速释分散体的研究  49-73
  1 仪器与试药  49
  2 方法与结果  49-69
    2.1 非诺贝特的溶解度和油水分配系数的测定  49-50
    2.2 非诺贝特的熔点测定和热重分析  50
    2.3 非诺贝特溶解度参数的计算和载体的筛选  50
    2.4 物理混合物的制备  50
    2.5 结晶性载体热熔挤出工艺研究  50-53
    2.6 无定型载体的热熔挤出工艺研究  53-55
    2.7 处方研究  55
    2.8 溶剂法制备非诺贝特固体分散体  55
    2.9 溶剂-熔融法制备非诺贝特固体分散体  55
    2.10 热分析  55-57
    2.11 粉末X—射线衍射分析  57-61
    2.12 溶出测定  61-68
    2.13 稳定性研究  68-69
  3 讨论  69-71
  4 小结  71-73
第三章 HME技术制备热敏性药物速释分散体的研究  73-91
  1 仪器与试药  73-74
  2 方法与结果  74-87
    2.1 穿心莲内酯的溶解度和油水分配系数的测定  74
    2.2 穿心莲内酯的熔点测定和热重分析  74-75
    2.3 载体的选择、工艺的改进和单元操作的模拟  75
    2.4 穿心莲内酯溶解度参数的计算和载体的选择  75-76
    2.5 物理混合物的制备  76
    2.6 常规热熔挤出法制备穿心莲内酯固体分散体  76
    2.7 改进的热熔挤出法制备穿心莲内酯固体分散体  76
    2.8 熔融法制备穿心莲内酯固体分散体  76-77
    2.9 研磨法制备穿心莲内酯固体分散体  77
    2.10 热分析  77-79
    2.11 粉末X—射线衍射分析  79-81
    2.12 红外光谱分析  81-83
    2.13 溶出测定  83-87
    2.14 稳定性研究  87
  3 讨论  87-89
  4 小结  89-91
第四章 HME技术制备天然提取物速释分散体的研究  91-102
  1 仪器与试药  91
  2 方法和结果  91-99
    2.1 水飞蓟素溶解度和油水分配系数的测定  91-92
    2.2 水飞蓟素的熔点测定和热重分析  92-93
    2.3 水飞蓟素溶解度参数的计算和载体的筛选  93
    2.4 物理混合物的制备  93
    2.5 热熔挤出工艺  93
    2.6 改进的热熔挤出工艺  93-94
    2.7 熔融法制备水飞蓟素固体分散体  94
    2.8 热分析  94-95
    2.9 粉末X—射线衍射分析  95-96
    2.10 溶出测定  96-99
    2.11 稳定性研究  99
  3 讨论  99-100
  4 小结  100-102
第五章 非诺贝特速释分散体胶囊Beagle犬体内药物动力学研究  102-112
  1 仪器与试药  102
  2 方法与结果  102-110
    2.1 体内分析方法的建立  102-103
    2.2 分析方法的确证  103-106
    2.3 非诺贝特Beagle犬体内药物动力学研究  106-110
  3 讨论  110
  4 小结  110-112
全文结论  112-114
参考文献  114-117
致谢  117-118
发表论文和申请专利情况  118

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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