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肾移植受者IMPDH和HGPRT活性及基因多态性与硫唑嘌呤所致不良反应的相关性研究
作 者: 马晓琴
导 师: 辛华雯
学 校: 南方医科大学
专 业: 药理学
关键词: 硫唑嘌呤 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 次黄嘌呤磷酸核糖脱氢酶 不良反应 酶活性 基因多态性
分类号: R96
类 型: 硕士论文
年 份: 2013年
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内容摘要
背景:抗代谢药硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)在临床上常用于器官移植、急性白血病、自身免疫疾病和慢性炎症性肠病的治疗。由于该药治疗窗狭窄,易出现肝脏损害、血液毒性及胃肠紊乱等不良反应,从而导致治疗中断或失败。研究发现,硫嘌呤甲基转移酶(TPMT),三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)的活性和基因多态性与AZA所致不良反应相关,但仅能解释部分AZA所致的不良反应。次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)及次黄嘌呤磷酸脱氢酶(IMPDH)是AZA代谢过程中的重要代谢酶,该两种酶是否和AZA所致的不良反应相关尚不清楚。目的:本项目拟研究AZA代谢酶HGPRT及IMPDH活性和多态性与AZA所致不良反应的关系,以便为临床合理使用AZA提供理论和实验依据。方法:本研究选择了86例正在服用或曾经服用过AZA的肾移植受者以及304例健康志愿者作为研究对象,回顾性研究此86例肾移植受者发生不良反应情况,分析不良反应发生的高危因素。建立高效液相色谱法(HPLC)测定人红细胞中HGPRT活性,采用直接测序法检测了HGPRT IVS6-12C>A、IMPDH I型中rs2278293、IMPDH II型中rs11706052的基因型,采用限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)的方法,测定了IMPDH I型中rs2278294的基因型,结合肾移植受者发生不良反应的情况,系统地分析了IMPDH和HGPRT活性和基因多态性与AZA所致不良反应的关系。结果:86例入选患者中,共有36例患者出现AZA所致的不良反应,其中有14例为血液毒性、11例为肝脏毒性、9例为胃肠道反应、3例为流行性感冒样症状,给予减剂量或停药或对症处理后均能自行恢复。不良反应发生率高达41.86%。男性患者服用AZA后所致肝脏损害的风险是女性患者的9.670倍(p<0.05)。其他非遗传性机体因素和合并用药不会增加AZA所致不良反应的风险。本研究中,86例肾移植受者HGPRT活性范围为44.59-262.16U,平均为100.17±33.50U,健康受试者HGPRT活性范围为28.43-153.65U,平均为99.30±17.21U,均呈正态分布。两组HGPRT活性均值差异无统计学意义(P>0.05)。健康受试者和肾移植受者的HGPRT高活性、低活性和正常活性分布的差异有统计学意义(P<0.01),肾移植受者组的HGPRT低活性频率明显高于健康受试者组(P<0.05),正常活性频率则明显低于健康对照组(P<0.05)。入选肾移植患者中发现2例HGPRT IVS6-12C>A突变体,突变频率为2.3%。而健康受试者中未发现突变,分析发现HGPRT活性与基因型之间无明显相关性(P>0.05)。流行性感冒样症状组患者的平均HGPRT活性明显高于肾移植对照组(147.47±101.24U vs100.46±29.31U,p<0.05),而血液毒性组、肝脏毒性组、胃肠道反应组与肾移植对照组比较,活性差异无统计学意义。AZA所致不良反应与HGPRT基因多态性之间没有明显相关性(P>0.05)。肾移植受者组IMPDH rs2278293、rs2278294、rs11706052突变频率分别为9.20%,68.97%和6.90%,健康受试者组则分别为14.14%、77.96%和9.87%。两组间各位点的突变频率差异均无统计学意义(p>0.05)。但两组间rs2278294基因型分布差异具有统计学意义(p<0.001),肾移植受者组的GA基因型频率明显高于健康受试者组(p<0.01),AA基因型频率则明显低于健康受试者组(p<0.001)。rs2278294与AZA所致血液毒性呈明显相关性(P<0.05),rs2278294突变型杂合子会导致AZA所致血液毒性的发生,而rs2278293、rs11706052突变型与AZA所致不良反应没有相关性(P>O.05)。因此,在服用AZA之前,测定患者HGPRT活性,筛选出HGPRT高活性者有利于避免AZA所致流行性感冒样症状不良反应的发生,此外,测定IMPDH rs2278294基因型,筛选出rs2278294突变型杂合子有利于避免AZA所致的血液毒性。另外对于男性患者,服用AZA过程中,更应该密切关注肝功能的变化,以避免肝脏不良反应的发生。
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全文目录
摘要 3-6 ABSTRACT 6-10 中英文缩略词表 10-11 目录 11-13 前言 13-19 第一部分 肾移植术后硫唑嘌呤所致不良反应的危险因素研究 19-29 1.1 对象与材料 20-21 1.2 试验方法 21-22 1.3 结果分析 22-25 1.4 小结与讨论 25-29 第二部分 HGPRT活性及基因多态性的测定 29-43 2.1 对象与材料 30 2.2 试验方法 30-35 2.3 实验结果 35-40 2.4 小结与讨论 40-43 第三部分 HGPRT活性及基因型与硫唑嘌呤所致不良反应的相关性研究 43-49 3.1 研究对象 43-44 3.2 试验方法 44 3.3 结果分析 44-45 3.4 小结与讨论 45-49 第四部分 IMPDH基因多态性的测定及其与硫唑嘌呤所致不良反应的相关性研究 49-57 4.1 对象与材料 50 4.2 试验方法 50-52 4.3 结果分析 52-55 4.4 小结与讨论 55-57 全文总结 57-59 参考文献 59-65 综述 65-79 参考文献 73-79 论文发表情况 79-81 致谢 81-82
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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