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Naftopidil代谢产物对映体及其衍生物的合成与生物活性初步评价

作　者: 白浩
导　师: 袁牧
学　校: 广州医学院
专　业: 药理学
关键词: Naftopidil α1-AR拮抗剂代谢产物对映异构体生物活性评价 α1A-AR亚型选择性双报告基因萤光素酶
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

Naftopidil,是德国Boehringer Mannheim公司研制的一种新型苯基哌嗪类衍生物。它是一种新型治疗良性前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia, BPH)的选择性芳氧基哌嗪类α1A/D-AR拮抗剂。Naftopidil结构中含有手性仲醇结构，具有一对光学异构体，临床上主要是以外消旋体方式用药。本实验室对Naftopidil在动物体内代谢行为及其代谢产物进行了研究，运用HPLC/MS测定大鼠口服Naftopidil后的血浆样品，发现其能转变为3个活性代谢产物：去甲基Naftopidil(O-desmethyl-naftopidil,DMN);苯羟化Naftopidil(phenylhydroxy-naftopidi,PHN)；萘羟化Naftopidil(naphthyl-naftopidi, NHN)。鉴于本实验室在芳氧基哌嗪类选择性α1A/D-受体拮抗剂的研究方面做了大量的前期工作，为了对Naftopidil对映体以及其手性活性代谢产物的手性药动学和手性药理学进一步研究。本论文拟在已建立的Naftopidil对映体合成方法、手性药理研究、构效关系和手性药动学研究的基础上，合成Naftopidil对映体的活性代谢产物。并以Naftopidil活性代谢产物为先导化合物对其进行化学结构改造，通过生物活性初步评价，以发现药理作用好、活性高、毒性低、特异性强的新的候选物。研究内容：1.合成Naftopidil活性代谢产物消旋体及其对映体，通过HPLC, ESI-MS,1HNMR等方法对其进行纯度和结构鉴定。2.通过对药物代谢稳定性和α1-AR拮抗剂构效关系的探讨，设计并合成4组共12个Naftopidil代谢产物衍生物及其对映体。3.选用双报告基因荧光素酶的检测方法，将肾上腺素受体基因与报告基因相偶联，即将两者共同转染到pc12细胞株中，建立一个稳定表达的肾上腺素受体的逐级体细胞株，用以筛选以上21个目标化合物。按Promega公司双荧光素酶报告基因检测试剂盒技术手册操作,分别记录荧火虫荧光素酶和海肾荧光素酶激发的值,用两者的比值来评价目标化合物的生物活性。研究结果：1.本课题以Naftopidil对映异构体的合成为基础研究了Naftopidil代谢产物消旋体及其对映体的反应合成路线，成功合成Naftopidil代谢产物消旋体及其对映体。并建立了Naftopidil代谢产物对映体的含量测定方法。为Naftopidil手性药动学和手性药理学的研究提供帮助。2.本课题通过对药物稳定性和α1-AR拮抗剂构效关系的探讨，对Naftopidil活性代谢产物进行了化学结构改造，成功合成了4组共12个Naftopidil代谢产物衍生物及其对映体。3.本课题通过双报告基因萤光素酶检测方法初步检测Naftopidil代谢产物及其衍生物的生物活性。结果表明这21个目标化合物均有不同程度的α1A-AR拮抗活性，其中许多化合物对α1A-AR的拮抗系数比对照药哌唑嗪大,提示其有可能是一种潜在的α1-AR受体拮抗剂，从荧光检测数据初步分析上来看大部分目标化合物（除BH2、BH4是R>S）的S构型均是活性最好的构型。以上目标化合物的手性药理学差异、手性药动学差异以及另外两个α1-AR亚型的选择性尚有待进一步研究。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-8
前言  8-11
第一章 Naftopidil 活性代谢产物的合成  11-43
  1.1 引言  11-13
  1.2 Naftopidil 代谢产物对映体合成路线设计  13-22
    1.2.1 DMN 的合成路线设计  13-18
    1.2.2 PHN 的合成路线设计  18-20
    1.2.3 NHN 的合成路线设计  20-22
  1.3 实验部分  22-42
    1.3.1 仪器与试剂  22
    1.3.2 Naftopidil 代谢产物对映体的合成  22-31
    1.3.3 Naftopidil 代谢产物对映体含量测定  31-42
  1.4 小结  42-43
第二章 Naftopidil 代谢产物衍生物的设计与合成  43-60
  2.1 α1-AR 拮抗剂构效关系研究  43-44
  2.2 药物代谢稳定性研究  44-45
  2.3 Naftopidil 代谢产物衍生物的设计  45-46
  2.4 Naftopidil 代谢产物衍生物的合成路线设计  46
  2.5 实验部分  46-59
    2.5.1 仪器与试剂  46-47
    2.5.2 目标化合物的合成  47-59
  2.6 小结  59-60
三目标化合物的生物活性初步评价  60-68
  3.1 实验目的  60
  3.2 实验流程  60
  3.3 实验仪器  60-61
  3.4 实验步骤  61-66
  3.5 结果与讨论  66-68
四结论  68-69
参考文献  69-74
综述  74-97
  参考文献  87-97
发表的文章  97-98
致谢  98-99

Naftopidil代谢产物对映体及其衍生物的合成与生物活性初步评价

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