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肿瘤相关miRNAs对树突细胞寿命与功能的调控

作　者: 梁雪
导　师: 杨荣存
学　校: 南开大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 树突状细胞 miR-22 miR-503 miR-128 YWHAZ Bcl2 p38
分类号: R730.2
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


树突状细胞(DCs)是免疫系统中功能最强的抗原呈递细胞，是连接固有免疫和获得性免疫的桥梁。在体内，它起着双重作用，既能调节免疫应答，又能引导免疫耐受。在肿瘤免疫中，树突状细胞发挥着重要的作用，一方面，DCs在抑制肿瘤生长中发挥重要作用，另一方面，肿瘤的生长同样也对DCs乃至整个免疫系统的功能有着极其深刻的影响。本论文主要探讨了肿瘤相关miRNAs及其靶基因对树突状细胞功能的调节作用，这些结果将对肿瘤及其免疫相关疾病的治疗产生重要影响。主要结果：(1)通过建立体外肿瘤与树突状细胞共培养模型，运用基因芯片结合定量PCR，我们鉴定了在树突状细胞中与肿瘤相关的miRNAs,如miR-22,miR-128和miR-503。(2)肿瘤相关miR-22和miR-503通过靶向YWHAZ和Bcl2信号途径调节树突状细胞的存活寿命。肿瘤可利用一系列的免疫抑制手段，例如减少树突状细胞的生存寿命，来减弱免疫反应并限制免疫疗效。我们发现肿瘤上调多个miRNA的表达，如miR-16-1、miR-22、miR-155和miR-503.这些肿瘤相关联的miRNA通过调控凋亡信号途径中的多个分子的表达来影响树灾状细胞的存活。特别地，miR-22靶向调控YWHAZ来干扰PI3K/Akt和MAPK信号途径，而miR-503则下调Bcl2的表达。肿癇相关联的树灾状细胞中miR-22和miR-503表达量上升的后果是树灾状细胞生存寿命的减少。因此，肿瘤相关联的miRNA可以通过靶向调控多种胞内信号分子使得肿瘤环境中的树突状细胞发生凋亡利用miR-22和miR-503的抑制剂可能是改善树灾状细胞抗肿瘤免疫治疗的一个新的策略。(3)肿瘤相关miR-22通过靶向p38能够影响树灾状细胞的功能。p38MAPK作为MAPK信号通中中关键的一类，对于树灾状细胞的成熟及激活等都具有至关重要的调节作用。研究发现，在树突状细胞中，miR-22通过作用于p38的3’UTR来调节p38的表达，引起细胞因子IL-6分泌的增多，促使初naiveT细胞向Th17方向分化，增加了机体对抗肿瘤的能力。研究揭示了miR-22可能作为抵抗疾病特别是肿瘤的免疫治疗的靶分子．(4) miR-128通过靶向p38调控树突状细胞中IL-6的产生。我们首先利用生物信息学的方法预测了p38可能受到一系列microRNA的调控,进一步利用双荧光素酶报告载体系统证实了miR-128可直接作用于p38基因的3’UTR并抑制p38的表达。而且,转染miR-128可以很显著地降低树突状细胞中p38的蛋白水平,进而引起细胞因子IL-6分泌的增多。这些研究结果为microRNA在自身免疫性疾病、肿瘤等多种疾病的发病与治疗研究中增添了新的依据。

全文目录


摘要  5-7
Abstract  7-9
目录  9-13
第一章 绪论  13-38
  第一节 研究背景  13-35
    1.1 树突状细胞(Dendritic cell,DC)  13-23
    1.2 mieroRNA  23-26
    1.3 microRNA与树突状细胞  26-28
    1.4 microRNA与细胞凋亡  28-30
    1.5 microRNA与细胞信号系统  30-33
    1.6 树突状细胞与肿瘤免疫治疗  33-35
  第二节 研究目的、意义和内容  35-37
    2.1 研究目的和意义  35-36
    2.2 主要研究内容  36-37
  第三节 本论文的结构和安排  37-38
第二章 肿瘤相关miR-22和miR-503靶向YWHAZ和Bcl2信号途径调节树突状细胞的存活  38-75
  第一节 引言  38-39
  第二节 材料与方法  39-59
    2.1 实验动物和细胞系  39
    2.2 仪器试剂及其配制  39-42
    2.3 实验方法  42-59
  第三节 结果  59-72
    3.1 肿瘤相关miRNA的鉴定  59-64
    3.2 肿瘤相关联的miRNA直接或间接的影响YWHAZ凋亡信号  64-66
    3.3 肿瘤相关miR-22靶向调控YWHAZ  66-68
    3.4 肿瘤相关miRNAs调控Bcl2凋亡信号途径  68-69
    3.5 肿瘤相关miR-503靶向Bcl2  69-71
    3.6 miR-22和miR-503抑制剂促进树突状细胞抗肿瘤反应  71-72
  第四节 讨论  72-75
第三章 miR-22和miR-128通过靶向p38调控树突状细胞的功能  75-96
  第一部分 肿瘤相关miR-22通过抑制p38的表达影响T细胞的分化  75-89
    第一节 引言  75-76
    第二节 材料和方法  76-79
      2.1 实验动物和细胞系  76
      2.2 试剂及仪器  76
      2.3 实验方法  76-79
    第三节 结果  79-88
      3.1 利用生物信息学的方法发现与p38互为靶向关系的miRNA  79-80
      3.2 miR-22通过与p38基因mRNA的3'非编码区的作用抑制p38基因的表达  80-82
      3.3 miR-22在树突状细胞中的表达  82-83
      3.4 miR-22调控IL-6的产生  83-85
      3.5 miR-22通过抑制p38能够增加树突状细胞产生IL-6,并增强它们诱导T细胞分化为Th17细胞的能力  85-86
      3.6 miR-22抑制了肿瘤的生长  86-88
    第四节 讨论  88-89
  第二部分 miR-128通过靶向p38调控树突状细胞中IL-6的产生  89-96
    第一节 引言  89-90
    第二节 材料与方法  90-91
      2.1 实验动物和细胞系  90
      2.2 试剂及仪器  90
      2.3 方法  90-91
    第三节 结果  91-94
      3.1 利用生物信息学的方法预测p38是miR-128的一个潜在靶基因  91
      3.2 miR-128直接作用p38基因mRNA的3'UTR来抑制p38的表达  91-93
      3.3 miR-128调控IL-6的产生  93-94
    第四节 讨论  94-96
第四章 结论和展望  96-99
  第一节 主要结论  96-97
  第二节 展望  97-99
参考文献  99-118
致谢  118-119
个人简历  119-120
在校期间发表论文及科研成果  120

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 一般性问题 > 肿瘤病理学、病因学
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