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MAGE-A4在人脑胶质瘤中的表达及临床意义

作　者: 张潇
导　师: 刘青蕊
学　校: 河北医科大学
专　业: 神经病学
关键词: 胶质瘤 MAGE-A4 病理级别免疫治疗临床意义
分类号: R739.41
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

目的：胶质瘤是神经系统最常见的原发肿瘤。目前，其治疗方法主要有手术、放疗及化疗，但总体疗效并不理想。肿瘤免疫治疗是一种特异性更强、副作用更小的肿瘤治疗方式，其关键是确定理想的免疫治疗靶点。黑色素瘤抗原基因（melanoma associated antigen gene，MAGE）是癌-睾丸抗原(cancer testis antigen，CTA)中的一员，其表达特点是在多种肿瘤组织中有表达，而在正常组织仅表达于睾丸生殖细胞和胎盘组织，故可作为肿瘤免疫治疗的理想靶点。MAGE-A4是MAGE家族的一个成员，其在一些肿瘤中的表达及意义已进行了初步研究，但是关于MAGE-A4在脑胶质瘤中的表达情况未见报道。本研究旨在观察MAGE-A4mRNA在正常脑组织、正常睾丸组织及脑胶质瘤中的表达情况，探讨脑胶质瘤患者MAGE-A4作为临床免疫治疗靶点的可能及MAGE-A4mRNA表达与临床参数的关系。方法：收集脑胶质瘤住院患者且接受手术治疗的病例78例，标本均来自于河北医科大学第四医院神经外科2009年2月~2012年2月标本。年龄在15~75岁之间，中位年龄45岁，其中男性40例，女性38例。在手术前由有经验的神经科医师对病人进行功能状态KPS评分（Karnofsky评分）。KPS评分标准是由美国东部肿瘤协作组提出，该评分可依据患者活动情况、病情程度、生活自理程度，对患者机体活动状态进行评价，10分一个等级对患者进行评分，满分为100分。KPS评分80分及以上的患者具有独立生存能力，评分在50至70分的患者生活需要部分照顾。为确定肿瘤大小根据患者术前头颅CT、MRI测量肿瘤最大直径。手术中取出标本后立即置入液氮罐中并迅速转运到-80℃冰箱保存。术后病理证实均为脑胶质瘤且术前未接受手术、放疗和化疗。根据WHO2000对胶质瘤组织进行病理分级：包括Ⅰ级11例，Ⅱ级26例，Ⅲ级27例，Ⅳ级14例。将Ⅰ~Ⅱ级胶质瘤称为低级别胶质瘤，Ⅲ~Ⅳ级胶质瘤归为高级别胶质瘤。术后通过电话，邮件或复诊的方式，随访患者1、3、5年的生存情况。本次研究采用逆转录聚合酶链反应（reverse transcription polymerase chainreaction，RT-PCR）技术从转录水平上检测78例脑胶质瘤中MAGE-A4的表达，并以7例正常睾丸组织（均为前列腺癌去势手术患者的睾丸组织）作为阳性对照，12例正常脑组织（均为车祸死亡患者捐献或去骨瓣减压中去除的脑组织）作为阴性对照。回顾性分析MAGE-A4基因表达与胶质瘤患者临床参数（包括年龄、性别、肿瘤大小、术前KPS评分、病理级别）的关系。总生存期是指手术之日起到患者死亡的时间。采用Kaplan-Meier统计方法分析MAGE-A4mRNA的表达及临床参数与胶质瘤患者总生存期的关系。进一步对病理分级及KPS评分进行多因素分析。结果：1MAGE-A4mRNA在正常睾丸组织、正常脑组织及胶质瘤组织中的表达7例正常睾丸组织中均发现MAGE-A4mRNA表达，阳性率为100%。而在12例正常脑组织中均无MAGE-A4mRNA的表达，阳性率0%。78例脑胶质瘤组织中有37例MAGE-A4基因表达阳性，阳性率为47.44%。MAGE-A4在胶质瘤中的表达与正常脑组织相比有统计学差异（χ2=9.666，P=0.002）。2MAGE-A4mRNA的表达与脑胶质瘤患者临床参数的关系2.1MAGE-A4mRNA的表达与性别的关系40例男性病例中，有20例MAGE-A4mRNA表达阳性，阳性率为50.00%；而38例女性中，有17例MAGE-A4mRNA表达阳性，阳性率为44.74%。经统计学分析，两者之间的比较未见统计学差异（χ2=0.216，P=0.642）。2.2MAGE-A4mRNA的表达与年龄的关系。50岁以下的脑胶质瘤病例共有47例，有26例MAGE-A4mRNA表达阳性，阳性率为55.32%；50岁及以上的病例共有31例，有12例MAGE-A4mRNA表达阳性，阳性率为38.71%。两者之间进行比较未见统计学差异（χ2=2.063，P=0.151）。2.3MAGE-A4mRNA的表达与KPS评分的关系。对每位患者MAGE-A4mRNA表达情况及术前的KPS评分进行统计分析，70分以下共有42例，其中22例MAGE-A4mRNA表达阳性，阳性率为52.38%；70分以上共36例，其中15例MAGE-A4mRNA表达阳性，阳性率为41.67%。两者之间的比较未见统计学差异（χ2=0.892，P=0.345）。2.4MAGE-A4mRNA的表达与肿瘤大小的关系。将肿瘤最大直径进行比较，5cm以下的病例共有20例，其中有11例MAGE-A4mRNA表达阳性，阳性率55.00%，5cm及以上病例共有58例，其中26例表达阳性，阳性率为44.83%。两者之间进行统计学分析未见统计学差异（χ2=0.617，P=0.432）。2.5MAGE-A4mRNA的表达与病理分级的关系。根据病理结果，78例标本中，低级别脑胶质瘤（Ⅰ~Ⅱ级）共37例，其中12例MAGE-A4mRNA表达阳性，阳性率为32.43%；高级别脑胶质瘤（Ⅲ~Ⅳ级）共41例，其中25例MAGE-A4mRNA表达阳性，阳性率为60.98%。统计学分析表明两者有显著的统计学差异（χ2=6.355，P=0.012）。3MAGE-A4mRNA在脑胶质瘤中的表达与患者临床预后之间的关系MAGE-A4表达阳性组共37例，中位生存期为24个月，其中总生存期达1年者占77.7%，3年者占37.3%，5年者占9.3%；MAGE-A4表达阴性组共41例，中位生存期为20个月，其中总生存期达1年者占85.2%，3年者占36.7%，5年者占9.5%。用Kaplan-Meier法对MAGE-A4阳性表达组总生存期与阴性表达组总生存期进行分析发现两者未见显著的统计学差异(χ2=0.007，P=0.935）。4临床参数与胶质瘤患者预后之间的关系采用单因素分析结果表明临床参数中的性别、年龄、肿瘤大小均与胶质瘤患者的预后无关，而与病理级别相关（P=0.000）；与KPS评分相关（P=0.013）。进一步通过多因素分析，与低级别胶质瘤（Ⅰ~Ⅱ级）相比，高级别胶质瘤（Ⅲ~Ⅳ级）的死亡风险要高3.175倍。术前KPS评分70分以下的死亡风险是70分及以上患者的2.045倍。结论：1在正常脑组织中无MAGE-A4基因的表达，在正常睾丸组织中均有MAGE-A4基因表达。2在脑胶质瘤组织中，MAGE-A4有特异性表达，可作为胶质瘤免疫治疗的理想靶点。3MAGE-A4mRNA在脑胶质瘤组织的表达与病理级别显著相关，可作为肿瘤恶性程度的参考指标；而与患者性别、年龄、KPS评分、肿瘤大小均无关。4胶质瘤患者术前KPS评分和术后病理分级可作为判断患者预后的重要依据。

全文目录

中文摘要  4-8
英文摘要  8-13
英文缩写  13-14
前言  14-15
材料与方法  15-19
结果  19-21
附图  21-22
附表  22-24
讨论  24-28
结论  28-29
参考文献  29-32
综述肿瘤特异性抗原 MAGE-A 家族的研究进展  32-45
  参考文献  39-45
致谢  45-46
个人简历  46

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