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儿童腓骨肌萎缩症功能障碍评估及遗传学研究

作　者: 侯池
导　师: 吕俊兰
学　校: 首都医科大学
专　业: 儿科学
关键词: 儿童腓骨肌萎缩症功能障碍致病基因神经电生理
分类号: R746.4
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

研究背景及目的：腓骨肌萎缩症为最常见的遗传性周围神经病，其发病率为1/2500[1]。该病为一慢性进行性发展的疾病，可严重影响患者的生活质量[2,3]。目前国际上专门针对CMT病人的评估量表有CMT神经病评分（CMT Neuropathy Score, CMTNS），2012年又推出了专门针对3-18岁儿童的CMT儿科量表（CMT Pediatric Scale）[4-6]。然而，在我国，关于CMT病人功能障碍的评估目前暂无较成熟的评估手段。部分CMT病人在儿童早期即发病，为了改善病人的生存质量，综合的治疗，动态的评估，对于临床医生及患儿本人均非常重要。近年来，随着分子生物学技术的发展，使得基因检查逐渐取代神经活检而成为CMT确诊的主要手段。目前已发现近43种CMT的致病基因。相关的基因流行病学调查结果显示PMP22、MFN2、MPZ、GJB1及GDAP1基因是CMT最常见的致病基因原因[7-9]。在CMT中对上述常见致病基因的筛查具有重要意义。本次研究的目的主要是基于目前国内的此种情况，首次对CMT患儿进行功能障碍的评估，探讨儿童CMT患儿功能障碍的特点、影响因素。探讨CMTNS在CMT患儿的可行性。在遗传学方面对CMT常见致病基因PMP22、MPZ、MFN2、GJB1及GDAP1展开突变筛查工作并探讨基因诊断明确的患儿基因型--功能障碍--电生理之间的相关性，指导致病基因的送检。方法：1.收集1996-2013年在北京儿童医院就诊的89名拟诊为CMT的患儿的临床，神经电生理资料。2.通过神经系统查体及FDS、MNDS及CMTNS量表对患儿进行功能障碍评估。3.应用MLPA及PCR-REPs技术检测PMP22基因重复突变，PCR结合DNA直接测序检测MFN2, MPZ, GJB1及GDAP1基因点突变。4.数据的分析采用SPSS19.0及Excel2007软件进行处理。结果：1. CMT患儿足畸形随年龄增长而逐渐变复杂。大多数CMT患儿FDS在1-2分（轻中度），20例行CMTNS评估患儿病情大多处于中度。FDS严重者病程长，CMTNS评分高。2.本研究中6/15例患儿存在PMP22基因重复突变，7/33例患儿存在MFN2基因点突变（c.1090C→T(Arg364Trp)及c.280C→T(Arg94Trp)为已报道突变热点，余5种突变为新突变）。4/13例患儿存在GJB1基因突变，均为新突变位点。2/18例患儿存在MPZ基因突变，突变位点为c.292C>T（Arg98Cys），为已报道的突变热点。1/7例患儿存在GDAP1基因突变，突变位点为c.767A→G（His256Arg），国内已有报道。3.本研究中5种致病基因所致的CMT患儿功能障碍，PMP22重复突变患儿相对轻，MPZ基因突变患儿功能障碍最严重。MFN2基因及GJB1基因所致的CMT患儿功能障碍变异较大。4.神经电生理改变方面CMT1A患儿以各神经MCV一致性减慢为主，CMT2A患儿以CMAP及SNAP波幅降低为主，CMTX患儿神经电生理改变介于CMT1及CMT2之间。结论：1. CMTNS与FDS在反映CMT患儿功能障碍方面较一致。CMTNS能较客观反映10岁左右配合评估的CMT患儿功能障碍情况。对CMT患儿早评估及合理的治疗可能有利于改善患儿预后。2.本研究中49例CMT患儿行基因检查的结果显示，基因确诊率为38.8%。MFN2基因，PMP22基因重复突变，GJB1基因，MPZ基因，GDAP1基因突变率依次为14.3%，12.2%，8.2%，4.1%，2%。与国外尚有一定差距。3. CMT患儿功能障碍基因型相关性具有较高的异质性，而大多数患儿神经电生理基因型结果较一致，神经电生理结果对指导基因送检具有重要意义。

全文目录

中文摘要  5-8
Abstract  8-11
前言  11-15
第一章材料和方法  15-25
  1.1 研究对象  15-16
  1.2 研究方法  16-24
  1.3 数据处理  24-25
第二章结果  25-47
  2.1. 临床资料  25-26
  2.2. CMT 患儿运动功能障碍特点  26-29
  2.3. CMT 患儿功能障碍评估结果  29-32
  2.4. 患儿 CMT 神经病评分（CMTNS）结果：  32-36
  2.5. CMT 患儿基因筛查结果  36-43
  2.6. CMT 患儿基因型一功能障碍的相关性研究  43-45
  2.7. CMT 患儿基因型-神经电生理相关性研究  45-47
第三章讨论  47-61
  3.1. CMT 患儿足畸形、步态异常及肌无力、肌萎缩情况  47-48
  3.2. CMT 患儿功能障碍评估特点  48-50
  3.3. CMT 病人常见致病基因的筛查结果  50-54
  3.4. CMT 患儿功能障碍及基因型的相关性  54-59
  3.5. CMT 患儿神经电生理--基因型相关性  59-61
第四章结论  61
第五章本研究的优点及展望  61-62
参考文献  62-70
综述  70-88
  摘要  70
  1.引言  70-71
  2.CMT 病人临床表现  71
  3.遗传特点  71-72
  4.CMT 基因型研究  72-74
  5.CMT 功能残障评估及特点  74-78
  6.CMT 的治疗  78-79
  7.遗传咨询  79
  8.结论与展望  79-80
  参考文献  80-88
附录1：CMT 患儿临床、遗传及功能障碍评估结果  88-94
附录2：基因确诊患儿的神经电生理检查  94-96
附录3：CMT 各亚型基因突变及临床特点列表  96-100
附录4：CMT 基因诊断流程  100-101
附录5：腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth, CMT)神经病评分(CMTNS)  101-102
附录6：腓骨肌萎缩症儿童量表  102-104
英文缩略词表  104-106
致谢  106-108
个人简历  108

儿童腓骨肌萎缩症功能障碍评估及遗传学研究

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