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抗HER-2抗体对人卵巢癌血管生成的影响

作　者: 张安莉
导　师: 吴强；刘兢
学　校: 安徽医科大学
专　业: 病理学与病理生理学
关键词: HER-2 SKOV3 卵巢肿瘤 ChA21 Herceptin 血管生成 血管内皮生长因子 人脐静脉内皮细胞
分类号: R737.31
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


背景和目的原癌基因HER-2属于表皮生长因子受体家族成员,在20%~30%的卵巢癌中过表达,参与了卵巢癌的发生和发展。研究显示HER-2过表达与肿瘤组织内微血管密度明显相关,HER-2激活后可通过多种信号通路来调控血管生成。为此,本课题拟在观察HER-2、VEGF及微血管密度(microvessel density, MVD)在人卵巢肿瘤组织中的相关性的基础上,研究抗HER-2工程抗体ChA21联合Herceptin对HER-2过表达人卵巢癌细胞SKOV3血管生成的影响。方法1)收集49例人卵巢浆液性上皮肿瘤组织,其中良性17例,交界性7例,恶性25例,利用免疫组化法检测上述病例中HER-2、VEGF的表达情况及MVD值,并分析其相关性;2)建立人卵巢癌SKOV3裸小鼠移植瘤模型,随机分成阴性对照组、ChA21组( 30mg/kg )、Herceptin组( 20mg/kg )、ChA21+Herceptin联合用药组(30mg/kg+20mg/kg),每周两次尾静脉注射给药,连续用药3周后,处死全部荷瘤裸鼠,计算抑瘤率,应用免疫组化法检测移植瘤组织中VEGF表达的情况及MVD值;3)抗HER-2工程抗体ChA21(5 mg.L-1)联合Herceptin(5 mg.L-1)作用于HER-2过表达人卵巢癌细胞株SKOV3,应用MTS法检测细胞生长抑制率,ELISA法检测SKOV3上清液中VEGF分泌情况,Transwell小室检测SKOV3侵袭力变化,Western blotting检测VEGF、Akt/pAkt蛋白的变化,同时应用MTS、Transwell方法检测两种抗体联合作用对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)增殖和迁移的影响。结果1)HER-2的过表达率、VEGF阳性率以及MVD值在卵巢浆液性囊腺癌及浆液性交界性肿瘤中明显高于浆液性囊腺瘤(P<0.01);HER-2、VEGF在卵巢浆液性囊腺癌中的表达与MVD值呈显著正相关(P<0.01);HER-2、VEGF在卵巢浆液性囊腺癌中的表达以及MVD值与肿块大小、腹腔转移情况呈显著正相关(P<0.05),与患者年龄、TNM分期无明显相关性(P> 0.05);2)ChA21联合Herceptin连续用药3周后,可显著抑制SKOV3裸小鼠移植瘤的生长,其抑瘤率显著高于ChA21或Herceptin单药组;联合用药组移植瘤组织中VEGF的表达以及MVD值显著低于阴性对照组、ChA21或Herceptin单药组(P<0.01)。3)体外培养条件下,ChA21联合Herceptin作用48h,可显著抑制SKOV3的生长和侵袭力;ChA21联合Herceptin作用12h,SKOV3上清液中VEGF分泌量也显著低于ChA21或Herceptin单药组;Western blotting显示ChA21联合Herceptin作用于SKOV3细胞48 h后,可显著降低VEGF、pAkt蛋白的表达;MTS、Transwell方法检测两种抗体联合作用对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的增殖和迁移均有显著抑制作用;结论HER-2、VEGF在卵巢浆液性囊腺癌中的表达与MVD值呈显著正相关,这三者可能参与了卵巢癌的发展和转移。抗HER-2工程抗体ChA21联合Herceptin可能部分通过PI3K-Akt通路抑制HER-2过表达人卵巢癌SKOV3细胞中VEGF的表达,从而抑制内皮细胞的增殖和迁移,影响血管生成和移植瘤的生长。

全文目录


英文缩略词表  5-7
中文摘要  7-9
英文摘要  9-12
第一部分 卵巢浆液性上皮肿瘤组织中 HER-2、VEGF 以及微血管密度的相关性分析  12-29
  中文摘要  12-13
  英文摘要  13-15
  1 引言  15-16
  2 材料和方法  16-19
  3 结果  19-24
  4 讨论  24-26
  参考文献  26-29
第二部分 抗 HER-2 工程抗体 ChA21 联合 Herceptin 对人卵巢癌细胞 SKOV3 血管生成的影响  29-70
  中文摘要  29-31
  英文摘要  31-33
  1 引言  33-34
  2 材料和方法  34-45
  3 结果  45-57
  4 讨论  57-65
  参考文献  65-70
个人简历  70-72
致谢  72-73
综述  73-88
  参考文献  84-88

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 泌尿生殖器肿瘤 > 女性生殖器肿瘤 > 卵巢肿瘤
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