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头孢卡品前体（BCN）的合成工艺研究

作　者: 李永龙
导　师: 潘富友
学　校: 浙江工业大学
专　业: 应用化学
关键词: 头孢卡品前体 Knoevenagel缩合合成工艺参数
分类号: TQ465.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

头孢卡品是第四代头孢菌素类抗生素,在其侧链氨基及头孢母核的羧基上引入保护基得到头孢卡品前体(BCN), BCN经过修饰后可得到多种头孢卡品类药物。头孢卡品前体(BCN)是合成头孢卡品的关键中间体,现有头孢卡品前体(BCN)的合成方法普遍存在收率低、选择性差及成本较高等不足。研究开发绿色高效的合成工艺技术对实现头孢卡品产品的工业化生产具有较高的理论与应用指导意义。论文在国内外相关文献检索阅译和合成原理分析基础上,对头孢卡品类药物及中间体的合成方法做了综合评述,研究了头孢卡品前体(BCN)的合成路线。通过4-氯乙酰乙酸乙酯的缩合、环合、引入保护基等反应合成噻唑酸,然后再与头孢母核7-HACA进行酰胺化反应,得到7-[1-(2-叔丁氧基酰胺唑-4-基)-1(z)-戊烯酰胺]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸,并用二异丙胺(DIPA)和氯磺酸异氰酸酯对其母核进行修饰后得到头孢卡品前体(BCN)。实验对BCN合成的关键工艺参数进行了优化。实验研究了以二氯甲烷为溶剂,在-15℃左右,将4-氯乙酰乙酸乙酯与丙醛在哌啶和冰醋酸催化下经Knoevenagel缩合反应得到4-氯-2-丙烯基乙酰乙酸乙酯的优化实验条件,讨论Knoevenagel缩合反应机理,其收率在65.1%以上。实验还探索了以4-氯-2-丙烯基乙酰乙酸乙酯与硫脲反应得到噻唑酸的工艺条件和反应机理,经IR、UV、NMR和MS确定了其结构。同时还研究了将其在NaOH水溶液中水解后用盐酸调节适当的pH成酸,并在氨基上引入BOC保护基得到(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的工艺参数,两步收率达到81.3%。实验还进一步研究了7-[1-(2-叔丁氧基酰胺唑-4-基)-1(Z)-戊烯酰胺]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的合成机理,以三乙胺为缚酸剂、乙酸乙酯为溶剂,在-25℃左右先用甲基磺酰氯将(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酰化,后在二异丙胺存在下,室温与7-HACA交联得到7-[1-(2-叔丁氧基酰胺唑-4-基)-1(Z)-戊烯酰胺]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的工艺条件,两步收率达到90.2%。实验分别以二异丙胺和氯磺酸异氰酸酯对7-[1-(2-叔丁氧基酰胺唑-4-基)-1(Z)-戊烯酰胺]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸中头孢母核2位和3位进行修饰,得到头孢卡品前体(BCN),探讨了对氯磺酸异氰酸酯与羟基反应的机理,选择了较优的合成工艺参数。收率达到81.0%。实验用IR、MS、NMR等手段对目标化合物及其中间体的结构进行表征,用RP-HPLC研究了目标化合物及其中间体的含量测定方法。本实验得到的合成工艺具有步骤简洁、操作简单、反应条件温和等优点,研究成果为该产品的工业化生产提供了理论依据。

全文目录

摘要  5-7
ABSTRACT  7-12
第一章文献综述  12-28
  1.1 引言  12-14
  1.2 抗生素研究进展  14-16
    1.2.1 抗生素的分类  14
    1.2.2 抗生素的作用机制  14-16
  1.3 头孢菌素类抗生素的研究进展  16-19
    1.3.1 头孢菌素类抗生素的概述  16-18
    1.3.2 头孢菌素的应用现状  18-19
  1.4 头孢卡品的概况  19-25
    1.4.1 头孢卡品的简介  19-20
    1.4.2 头孢卡品类药物的药理及应用  20
    1.4.3 头孢卡品的合成综述  20-25
  1.5 选题和研究工作  25-28
    1.5.1 选题的意义  25-27
    1.5.2 研究工作  27-28
第二章 4-氯-2-丙烯基乙酰乙酸乙酯的合成  28-35
  2.1 引言  28
  2.2 合成路径选择  28
  2.3 反应机理探讨  28-30
  2.4 实验部分  30-34
    2.4.1 实验仪器与试剂  30
    2.4.2 实验操作  30-31
    2.4.3 实验结果与讨论  31-32
    2.4.4 化合物结构鉴定  32-34
  2.5 本章小结  34-35
第三章 (Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的合成  35-46
  3.1 引言  35
  3.2 合成路径的选择  35-37
  3.3 反应机理的讨论  37
  3.4 实验部分  37-45
    3.4.1 实验仪器与试剂  37-38
    3.4.2 实验操作  38
    3.4.3 实验结果与讨论  38-41
    3.4.4 化合物结构鉴定  41-45
  3.5 本章小结  45-46
第四章 7-[1-(2-叔丁氧基酰胺唑-4-基)-1(Z)-戊烯酰胺]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的合成  46-57
  4.1 引言  46
  4.2 合成路径的选择  46-47
  4.3 反应机理的探讨  47-48
  4.4 实验部分  48-56
    4.4.1 实验仪器与试剂  48
    4.4.2 实验操作  48-49
    4.4.3 实验结果与讨论  49-51
    4.4.4 化合物结构鉴定  51-56
  4.5 本章小结  56-57
第五章 (6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐的合成  57-66
  5.1 引言  57
  5.2 合成路径的选择  57-58
  5.3 反应机理的探讨  58-59
  5.4 实验部分  59-65
    5.4.1 实验仪器与试剂  59
    5.4.2 实验操作  59-60
    5.4.3 实验结果与讨论  60-61
    5.4.4 化合物结构鉴定  61-65
  5.5 本章小结  65-66
第六章结论与展望  66-68
  6.1 结论  66-67
  6.2 展望  67-68
参考文献  68-77
致谢  77-78
研究生阶段发表论文  78

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