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盐酸万乃洛韦合成工艺改进

作　者: 高丽娜
导　师: 王秋芬
学　校: 济南大学
专　业: 制药工程
关键词: 阿昔洛韦 盐酸万乃洛韦 CBZ-L-缬氨酸 合成
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
下　载: 9次
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内容摘要


阿昔洛韦是天然核苷的无环类似物，对疱疹类病毒具有很强的抗病毒活性，目前作为疱疹、带状疱疹等的治疗药广泛使用。但是，阿昔洛韦的水溶性和口服吸收性较差（20%左右），因而为了维持血浆中有效的抗病毒浓度必须大量给药。为了改善这些性质，开发出了阿昔洛韦与氨基酸形成的酯，特别是阿昔洛韦-L-缬氨酸酯（简称盐酸万乃洛韦），口服吸收性较好。盐酸万乃洛韦是阿昔洛韦的前药，口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥。盐酸万乃洛韦作为新一代抗病毒药，疗效显著，生物利用度高，可代替阿昔洛韦。本文对盐酸万乃洛韦的合成工艺进行了改进和研究。综合温度、pH、压力等反应条件，确定其工业化条件。实验结果表明：以阿昔洛韦和CBZ-L-缬氨酸（实验室合成）为原料缩合生成CBZ-万乃洛韦，然后通过加氢还原生成盐酸万乃洛韦，收率较高，适合工业化生产。经实验确定的最佳工艺条件为：用DMF作为反应溶剂，原料阿昔洛韦、CBZ-L-缬氨酸、DCC的摩尔比为1:1.5:1.7，加入定量的DMAP，反应温度为25~30℃，反应时间为6h，蒸出DMF，用甲苯：环己烷（体积比）=1:3进行重结晶，得到产品CBZ-万乃洛韦；在乙醇溶液中，CBZ-万乃洛韦在5%的钯碳催化下加氢还原，反应温度为55℃，压力控制在0.6MPa，反应3h，每半小时换一次气，得到产品盐酸万乃洛韦。该工艺条件下，产品总收率达到80%，用高效液相色谱检测产品纯度达99%。与文献报道的合成工艺相比，收率大幅提高，且降低了生产成本。优化后盐酸万乃洛韦的合成工艺，反应条件温和，重现性好，产品质量稳定，收率大幅提高，更适合工业化生产。

全文目录


目录  5-7
摘要  7-8
Abstract  8-10
第一章 绪论  10-18
  1.1 引言  10
  1.2 抗病毒药物的发展  10-12
  1.3 抗病毒药物的研发  12-13
    1.3.1 国外在研的抗病毒新药  12
    1.3.2 我国在研的抗病毒新药  12-13
    1.3.3 我国药的研究方法和手段  13
  1.4 抗病毒类药市场分析  13-14
  1.5 阿昔洛韦和盐酸万乃洛韦简介  14-18
    1.5.1 阿昔洛韦结构式及其用途  15-16
    1.5.2 盐酸万乃洛韦结构式及其用途  16-18
第二章 盐酸万乃洛韦合成路线选择  18-24
  2.1 文献报道的盐酸万乃洛韦合成路线  19-23
    2.1.1 BOC-L-缬氨酸  19-20
    2.1.2 PMZ-L-缬氨酸  20-21
    2.1.3 PNZ-L-缬氨酸  21-22
    2.1.4 CBZ-L-缬氨酸  22-23
  2.2 合成路线选择  23-24
第三章 实验部分  24-30
  3.1 实验仪器与药品  24-25
    3.1.1 实验仪器  24
    3.1.2 实验药品  24-25
  3.2 盐酸万乃洛韦的合成  25-27
    3.2.1 CBZ-L-缬氨酸的制备  25-26
    3.2.2 CBZ-万乃洛韦的制备  26
    3.2.3 盐酸万乃洛韦的制备  26-27
  3.3 产品检测与表征  27-30
    3.3.1 高效液相色谱检测  27-28
    3.3.2 红外谱光谱检测  28-30
第四章 盐酸万乃洛韦合成工艺考察  30-40
  4.1 CBZ-L 缬氨酸工艺条件考察  30-34
    4.1.1 投料比对 CBZ-L-缬氨酸收率的影响  30
    4.1.2 温度对 CBZ-L-缬氨酸收率的影响  30-31
    4.1.3 反应过程中 pH 对 CBZ-L-缬氨酸收率的影响  31-32
    4.1.4 正交试验  32-33
    4.1.5 萃取溶剂进行酸碱萃取的原因  33
    4.1.6 CBZ-L-缬氨酸的成本核算  33-34
  4.2 盐酸万乃洛韦工艺条件考察  34-36
    4.2.1 投料比对 CBZ-万乃洛韦收率的影响  34-35
    4.2.2 温度对 CBZ-万乃洛韦收率的影响  35
    4.2.3 CBZ-万乃洛韦重结晶溶剂的选择  35-36
    4.2.4 CBZ-万乃洛韦的成本核算  36
  4.3 还原加氢反应条件考察  36-40
    4.3.1 溶剂对还原反应的影响  36-37
    4.3.2 Pd/C 量对还原反应的影响  37-38
    4.3.3 压力对还原反应的影响  38
    4.3.4 盐酸万乃洛韦的成本核算  38-40
第五章 结论  40-42
参考文献  42-46
附图  46-48
致谢  48

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产
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