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环境刺激响应性聚醚氨酯的设计合成及其性能研究

作　者: 王杨云
导　师: 马建标
学　校: 南开大学
专　业: 高分子化学与物理
关键词: 聚醚氨酯 两亲性 纳米粒子 温度响应性 pH响应性 还原响应性 多重刺激响应性 可控释放
分类号: O633.21
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


环境响应性聚合物是一类能够感知外界并对外界环境的细小变化做出响应,产生相应的物理结构和化学性质变化甚至突变的高分子。研究者根据病灶部位微环境的特征,设计出具有不同环境响应性聚合物作为药物载体实现病灶部位的定点放药。在早期的研究中,大多数以单一刺激响应性的聚合物为研究对象。但是在实际应用中,外界环境的变化是多样化的,因此多重刺激响应性的聚合物受到越来越多的关注。聚氨酯具有较好的生物、血液相容性,在生物医学领域具有广泛应用前景,但是到目前为止环境响应性的聚氨酯特别是多重响应性的聚氨酯作为药物载体的研究还不是很充分。本文综述了环境响应性聚合物的发展或生物可降解聚氨酯作为药物载体的研究进展,在此基础上设计了一种简单的路线,合成了多种具有单一或者多重刺激响应性的聚醚氨酯。聚合物的刺激响应性行为通过透光率、动态光散射以及透射电镜表征。并以憎水的抗癌药物阿霉素为模型,研究了聚醚氨酯载药纳米粒子在体外和肿瘤细胞内的释放行为及抑制肿瘤细胞的能力。(1)用简单的一锅法合成了温度响应性的聚醚氨酯。以聚乙二醇二异氰酸酯和脂肪族的二醇为原料,以二月桂酸二丁基锡为催化剂合成了具有亲疏水链段交替结构的温度响应性聚醚氨酯。通过调节聚合物中亲水链段或者疏水链段的长度,可以精确地控制聚氨酯的相转变温度。新型聚氨酯具有优异的生物相容性和生物可降解性,用这种聚醚氨酯作为药物载体可以包封疏水药物,且通过控制环境的温度,可以实现药物的可控释放。(2)用简单的一锅法合成了具有温度、pH双重响应性的聚醚氨酯。以聚乙二醇二异氰酸酯和N-甲基二乙醇胺为原料,以二月桂酸二丁基锡为催化剂合成了具有交替结构的聚醚氨酯。通过调节聚合物中亲水链段聚乙二醇的长度,可以调控聚氨酯的相转变温度。这种两亲性的聚醚氨酯可以在水溶液中自组装形成纳米粒子,并可以作为药物载体包封疏水的抗癌药物。通过控制环境的刺激或者选择具有不同相转变温度的聚醚氨酯作为药物载体,可以精确地控制药物的释放量以及抑制肿瘤的能力。(3)用简单的一锅法合成了温度、还原双重响应性的聚醚氨酯。以聚乙二醇二异氰酸酯和二硫代二乙二醇为原料或者以聚乙二醇、六亚甲基二异氰酸酯和二硫代二乙二醇为原料,以二月桂酸二丁基锡为催化剂合成了具有不同结构的聚醚氨酯,且温度响应性控制着还原响应性的发生。通过调节聚合物中亲水链段长度或者亲疏水链段的比例,可以精确地控制聚氨酯的相转变温度。新型的聚氨酯具有优异的生物相容性,并且在还原条件下,聚合物链段中的二硫键可以立即被切断,导致聚醚氨酯纳米粒子解离,快速完全地释放出包封的抗癌药物。(4)用简单的一锅法合成了温度、pH和还原多重响应性的聚醚氨酯。以聚乙府管醇二异氰酸酯、N-甲基二乙醇胺和二硫代二乙二醇为原料或者以聚乙二醇、六亚甲基二异氰酸酯、N-甲基二乙醇胺和二硫代二乙二醇为原料,以二月桂酸二丁基锡为催化剂合成了具有不同结构的聚醚氨酯。聚合物的相转变温度可以通过调节聚合物中亲水链段长度或者亲疏水链段的比例来精确调控。通过研究聚醚氨酯载药纳米粒子在不同条件下的释药行为,发现通过调协外界的多重刺激,可以有效地调节药物的释放速率。同时,模拟肿瘤部位的微环境,通过调节外界环境的温度,有可能实现肿瘤部位的按需给药。

全文目录


中文摘要  5-7
Abstract  7-14
第一章 前言  14-47
  第一节 环境刺激响应性聚合物  14-28
    1.1.1 温度响应性聚合物  14-17
    1.1.2 pH-响应性高分子聚合物  17-20
    1.1.3 氧化还原响应性高分子聚合物  20-22
    1.1.4 酶响应性高分子聚合物  22-23
    1.1.5 葡萄糖响应性高分子聚合物  23-24
    1.1.6 光响应性聚合物  24-26
    1.1.7 双重或多重响应性聚合物  26-28
  第二节 生物可降解聚氨酯药物载体  28-45
    1.2.1 聚氨酯纳米胶束用于抗癌药物的输送  29-37
    1.2.2 聚氨酯水凝胶用于可注射药物输送  37-43
    1.2.3 聚氨酯作为基因载体  43-44
    1.2.4 结论和展望  44-45
  第三节 论文选题的目的、依据及主要工作  45-47
第二章 温度响应性聚醚氨酯的设计合成及其性能研究  47-64
  第一节 引言  47-48
  第二节 实验部分  48-51
    2.2.1 实验试剂  48
    2.2.2 实验仪器  48-49
    2.2.3 聚醚氨酯的合成  49
    2.2.4 聚醚氨酯聚合物的表征  49-50
    2.2.5 聚醚氨酯纳米粒子的制备  50
    2.2.6 聚醚氨酯纳米粒子温度响应性表征  50
    2.2.7 聚醚氨酯纳米粒子形态的表征  50
    2.2.8 聚醚氨酯载药纳米粒子的制备  50-51
    2.2.9 聚醚氨酯载药纳米粒子体外释药的研究  51
    2.2.10 聚醚氨酯纳米粒子的体外降解实验和细胞毒性测试  51
  第三节 结果与讨论  51-63
    2.3.1 聚醚氨酯的合成与表征  51-55
    2.3.2 聚醚氨酯温度响应性表征  55-60
    2.3.3 聚醚氨酯载药纳米粒子的体外释放行为研究  60-61
    2.3.4 聚醚氨酯纳米粒子的体外降解和生物相容性研究  61-63
  第四节 结论  63-64
第三章 温度和pH双重响应性聚醚氨酯的合成及性能表征  64-85
  第一节 引言  64-65
  第二节 实验部分  65-69
    3.2.1 实验试剂  65-66
    3.2.2 实验仪器  66
    3.2.3 温度、pH双重响应性聚醚氨酯的合成  66
    3.2.4 聚醚氨酯聚合物的表征  66
    3.2.5 聚醚氨酯纳米离子的制备及表征  66-67
    3.2.6 聚醚氨酯纳米粒子温度响应性表征  67
    3.2.7 聚醚氨酯纳米粒子pH响应性表征  67
    3.2.8 聚醚氨酯水溶液变温和变pH氢谱的表征  67-68
    3.2.9 聚醚氨酯纳米粒子形态的表征  68
    3.2.10 聚醚氨酯载药纳米粒子的制备  68
    3.2.11 聚醚氨酯载药纳米粒子体外放药的研究  68
    3.2.12 聚醚氨酯载药纳米粒子细胞内放药的研究  68-69
    3.2.13 聚醚氨酯纳米粒子生物相容性测试及其载药聚醚氨酯纳米粒子的细胞毒性测试  69
  第三节 结果与讨论  69-83
    3.3.1 聚醚氨酯的合成与表征  69-72
    3.3.2 聚醚氨酯纳米粒子的制备及其响应性表征  72-76
    3.3.3 聚醚氨酯水溶液变温和变pH核磁研究  76-77
    3.3.4 聚醚氨酯纳米粒子的形态  77-79
    3.3.5 聚醚氨酯载药纳米粒子的体外释放行为研究  79-81
    3.3.6 聚醚氨酯载药纳米粒子的细胞内放药行为  81-82
    3.3.7 聚醚氨酯纳米粒子的生物相容性以及对肿瘤细胞的抑制性  82-83
  第四节 结论  83-85
第四章 温度和还原双重响应性聚醚氨酯的合成及性能表征  85-107
  第一节 引言  85-86
  第二节 实验部分  86-89
    4.2.1 实验试剂  86-87
    4.2.2 实验仪器  87
    4.2.3 交替聚醚氨酯的合成  87
    4.2.4 无规聚醚氨酯的合成  87-88
    4.2.5 聚醚氨酯聚合物的表征  88
    4.2.6 聚醚氨酯纳米胶束的制备及表征  88
    4.2.7 聚醚氨酯纳米粒子温度响应性表征  88
    4.2.8 聚醚氨酯纳米粒子还原响应性表征  88-89
    4.2.9 聚醚氨酯水溶液变温核磁  89
    4.2.10 聚醚氨酯纳米粒子形态的表征  89
    4.2.11 聚醚氨酯载药纳米粒子的制备  89
    4.2.12 聚醚氨酯载药纳米粒子体外释药的研究  89
    4.2.13 聚醚氨酯纳米粒子生物相容性测试及其载药聚醚氨酯纳米粒子的细胞毒性测试  89
    4.2.14 聚醚氨酯载药纳米粒子细胞内放药的研究  89
  第三节 结果与讨论  89-106
    4.3.1 聚醚氨酯的合成与表征  89-93
    4.3.2 聚醚氨酯温度响应性表征  93-95
    4.3.3 聚醚氨酯水溶液变温核磁研究  95-96
    4.3.4 聚醚氨酯纳米粒子还原响应性表征  96-99
    4.3.5 聚醚氨酯纳米粒子形态表征  99-100
    4.3.6 聚醚氨酯载药纳米粒子的体外释放行为研究  100-103
    4.3.7 聚醚氨酯纳米粒子的生物相容性以及对肿瘤细胞的抑制能力  103-104
    4.3.8 聚醚氨酯载药纳米粒子的细胞内释药研究  104-106
  第四节 结论  106-107
第五章 多重响应性聚醚氨酯的合成及其性能表征  107-130
  第一节 引言  107-108
  第二节 实验部分  108-111
    5.2.1 实验试剂  108
    5.2.2 实验仪器  108-109
    5.2.3 交替聚醚氨酯的合成  109
    5.2.4 无规聚醚氨酯的合成  109
    5.2.5 聚醚氨酯聚合物的表征  109-110
    5.2.6 聚醚氨酯纳米胶束的制备及表征  110
    5.2.7 聚醚氨酯纳米粒子温度响应性表征  110
    5.2.8 聚醚氨酯纳米粒子pH响应性表征  110
    5.2.9 聚醚氨酯纳米粒子还原响应性表征  110
    5.2.10 聚醚氨酯水溶液变温和变pH核磁  110
    5.2.11 聚醚氨酯纳米粒子形态的表征  110-111
    5.2.12 聚醚氨酯载药纳米粒子的制备  111
    5.2.13 聚醚氨酯载药纳米粒子体外放药的研究  111
  第三节 结果与讨论  111-129
    5.3.1 聚醚氨酯的合成与表征  111-115
    5.3.2 聚醚氨酯多重响应性的表征  115-127
    5.3.3 聚醚氨酯水溶液变温和变pH核磁研究  127-128
    5.3.4 多重响应性聚醚氨酯载药纳米粒子的按需给药研究  128-129
  第四节 结论  129-130
第六章 结论  130-132
参考文献  132-166
致谢  166-167
附录：个人简历及科研成果  167

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中图分类: > 数理科学和化学 > 化学 > 高分子化学（高聚物） > 杂链聚合物 > 链上含氮的聚合物 > 聚胺
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