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胆甾衍生物的设计，合成及其促HMGCR泛素化降解的活性研究

作　者: 刘兵
导　师: 汤杰
学　校: 华东师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 胆固醇 HMGCR 泛素化降解选择性构效关系
分类号: O621.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
下　载: 5次
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内容摘要

3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCR)是催化合成胆固醇的关键酶,该酶已成为降胆固醇药物的重要靶点。本论文设计、合成了一些胆甾衍生物,测定了其促HMGCR泛素化降解的活性,并对构效关系做了一些初步探讨。研究工作分为两部分：1.提高胆甾衍生物促HMGCR泛素化降解选择性的初步探索为提高促HMGCR泛素化降解的选择性,以胆固醇为原料,设计、合成了一系列胆甾衍生物。活性测试显示胆甾衍生物8、9、31、37、46具有较好的促HMGCR泛素化降解活性,表明胆固醇的7位引入不同取代基,特别是羟基取代(如化合物8),不仅具有较好的促HMGCR泛素化降解活性,而且能明显提高选择性。2.胆甾衍生物4,4-二甲基取代对促HMGCR泛素化降解活性重要性的验证在第一部分工作的基础上,设计、合成了一系列4-位无取代基和4,4-二丙烯基取代的胆甾衍生物,活性试结果显示该系列化合物基本没有促HMGCR泛素化降解活性,从而也验证了胆甾衍生物4,4-二甲基取代对促HMGCR泛素化降解活性是必须的。本论文设计、合成了系列胆甾衍生物,通过活性筛选发现了具有较好选择性的促HMGCR泛素化降解的高活性化合物,为此类衍生物进一步的构效关系研究奠定了基础,也为新作用机制降胆固醇药物的研发提供了先导物。

全文目录

摘要  7-8
Abstract  8-9
第一章前言  9-17
  1.1 体内胆固醇的来源  9-11
  1.2 胆固醇的生理作用  11-12
  1.3 胆固醇在体内的运输  12
  1.4 胆固醇的体内调节  12-14
  1.5 当前调控高胆固醇的药物及其存在的问题  14-15
  1.6 本论文的立题  15-17
第二章胆甾衍生物的设计,合成及其促HMGCR 泛素化降解的活性研究  17-37
  2.1 研究目的与设计策略  17-18
  2.2 胆甾衍生物的设计、合成及其活性测试  18-36
    2.2.1 提高胆甾衍生物促HMGCR泛素化降解选择性的初步探索  18-31
    2.2.2 4,4-二甲基取代对促HMGCR泛素化降解重要性的验证  31-35
    2.2.3 活性测试结果汇总  35-36
  2.3 本章小结  36-37
第三章实验部分  37-64
  3.1 仪器与试剂  37-38
    3.1.1 分析测试仪器及测试条件  37
    3.1.2 普通试剂和常规处理方法  37
    3.1.3 常用显色剂的配制方法  37-38
  3.2 生物活性测试方法  38-39
  3.3 实验部分  39-64
参考文献  64-69
致谢  69

胆甾衍生物的设计，合成及其促HMGCR泛素化降解的活性研究

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