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dCMP分子羟基化损伤及疏水氨基酸单电子氧化还原性质的理论研究

作　者: 李伟伟
导　师: 侯若冰
学　校: 广西师范大学
专　业: 物理化学
关键词: 2’-脱氧胞苷-5’-磷酸(dCMP) 羟基自由基加合物加成反应基因突变疏水氨基酸电离能电子亲合势氧化还原半胱氨酸密度泛函理论自旋密度 NBO电荷
分类号: R346
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

DNA损伤与蛋白质损伤是引起人类多种疾病的重要原因,近年来,关于这方面的研究成果层出不穷,出现了DNA组学和蛋白质组学。随着理论化学和计算机科学的发展,计算化学越来越成为一种研究化学反应的重要手段。本文采用密度泛函理论B3LYP/DZP++方法研究了生物小分子的若干化学性质,取得了一系列与实验相一致的结果。大量研究表明,含氧自由基与DNA反应所导致的DNA损伤与生物体内的基因突变、癌变以及细胞老化有直接关系。在本文中第三章中我们对2’-脱氧胞苷-5’-磷酸(记为dCMP)羟基加合物的分子结构及相关性质进行研究,这可以帮助我们加深羟基自由基对DNA的破坏性作用的认识。B3LYP/DZP++计算结果表明,DNA中最小的基本单位之一——2’-脱氧胞苷-5’-磷酸(dCMP)的胞嘧啶环中各C原子上的单羟基加合物的相对稳定性顺序为：C5＞C6＞＞C4≥C2。加合物的稳定性、自旋密度、静电势以及dCMP的电子密度、静电势、电荷分布分析表明,dCMP遭遇多个羟基自由基攻击时,第一个羟基自由基加在dCMP的C5上,而C6则成为第二个羟基自由基的进攻目标。反应中一旦形成了C2-位单羟基加合物,则极有可能在DNA复制过程中引起致命的基因突变,也可能诱发DNA-DNA以及DNA-蛋白质的链间交联,引起更复杂的损伤。相反,C5、C6-位上单羟基加合物的形成对DNA的稳定性不构成直接威胁。氨基酸是蛋白质的基本组成单位,其氧化还原特征将直接影响到蛋白质的稳定性。所有氨基酸中,甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、半胱氨酸(Cys)、脯氨酸(Pro)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)和色氨酸(Trp)等11种氨基酸均含有非极性侧链,为疏水型氨基酸,通常会形成蛋白质的疏水内核,对维持蛋白质结构稳定有重要作用。本文第四章采用密度泛函理论方法研究了11种疏水氨基酸的单电子氧化还原性质,B3LYP/DZP++计算结果表明,水平上研究气相中疏水氨基酸的单电子氧化还原性质。计算表明：发生单电子氧化反应时,侧链较小的甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸丢失电子的主要部位是氨基、α-碳和羧基,对应着相对较大的绝热电离能(8.52—9.15 eV)；而半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸因侧链丢失较多负电荷,其电离能有所降低。气相中疏水氨基酸从外界捕获-个电子时形成具有偶极边界结构和价键结构的混合状态阴离子,绝热电子亲合势在—0.08至—0.63 eV之间。由于氨基酸电离能较大且电子亲合势为负值,所以在气相中它们既不容易被氧化也难以被还原。研究表明,半胱氨酸分子发生单电子氧化反应形成相对稳定的阳离子自由基时,其几何结构、电子结构均有明显改变。分子电离通常可以认为分两步来完成,第一步是垂直电离,形成瞬态阳离子。而后发生结构松弛,产生稳态阳离子或导致离子解体。通过实验方法和一般的量子化学方法只能找到电离反应的最初的中性分子、瞬态阳离子和稳态阳离子三种状态的几何结构和电子结构,却无法理解和观察到结构松弛时分子内电子转移的具体过程。本文的第五章采用一种较为新颖的思路来“观察”半胱氨酸电离后阳离子自由基的几何结构松弛过程及其伴随的电子结构的变化。应用B3LYP/DZP++方法研究了半胱氨酸阳离子垂直电离后得到相对稳定的阳离子的结构松弛过程中各中间体的分子结构和电子结构。对分子轨道和NBO电荷的分析一致表明,结构松弛过程中阳离子内电子的重新分布既发生在前线分子轨道M032α、MO31β内部,也发生在M032α、MO31β之间。阳离子的结构松弛过程中的内部电子迁移是导致分子几何结构改变和分子能量降低的根本原因。

全文目录

中文摘要  3-5
ABSTRACT  5-11
第一章综述  11-25
  1 DNA羟基化综述  11-19
    1.1 羟基自由基及其对DNA损伤的影响  11
    1.2 氧自由基及化学性质  11-12
    1.3 羟基自由基引起的DNA损伤及其反应机理  12-16
      1.3.1 羟基自由基对含N碱基的损伤  13-14
      1.3.2 羟基自由基对脱氧核糖的损伤  14
      1.3.3 羟基对脱氧核苷、脱氧核苷酸分子的损伤  14-16
    参考文献  16-19
  2 蛋白质的损伤综述  19-25
    2.1 蛋白质对生物体的重要作用  19
    2.2 蛋白质氧化损伤与人类疾病的关系  19-21
      2.2.1 蛋白质的氧化损伤  20
      2.2.2 蛋白质损伤诱发多种疾病  20-21
    2.3 关于氨基酸的单电子氧化还原性质的研究概述  21-23
      2.3.1 分子的单电子氧化还原性质  22
      2.3.2 氨基酸单电子氧化还原性质的研究进展  22-23
    参考文献  23-25
第二章计算方法简介  25-34
  2.1 量子力学假定与薛定谔方程  25-27
    2.1.1 量子力学基本假设  25-26
    2.1.2 量子化学中的薛定谔方程  26-27
  2.2 计算方法简介  27-28
  2.3 密度泛函理论  28-31
    2.3.1 Hohenberg-Kohn定理  28
    2.3.2 Kohn-Sham方程  28-30
    2.3.3 杂化方法  30-31
    2.3.4 DZP++基组  31
  2.4 计算机程序及计算任务  31-32
  2.5 原子单位  32
  参考文献  32-34
第三章 2'-脱氧胞苷-5'-磷酸羟基加合物的分子结构与电子结构  34-49
  3.1 引言  34-35
  3.2 计算方法与细节  35
  3.3 结果与讨论  35-46
    3.3.1 加合物的分子结构  36-38
    3.3.2 加合物的相对热力学稳定性及HO·与dCMP反应趋势的热力学分析  38-39
    3.3.3 dCMP及其加和物的分子轨道分析  39-41
    3.3.4 加合物的自旋密度与静电势分析  41-44
    3.3.5 dCMP及加合物的电荷分布  44-46
  3.4 结论  46
  参考文献  46-49
第四章疏水氨基酸的单电子氧化还原性质  49-64
  4.1 引言  49-50
  4.2 计算方法与细节  50-51
  4.3 结果与讨论  51-60
    4.3.1 分子结构  51-52
    4.3.2 分子轨道  52-54
    4.3.3 自旋密度  54-56
    4.3.4 电荷分布  56-58
    4.3.5 电离能与电子亲合势  58-59
    4.3.6 氨基酸分子的初始构象对垂直电离能的影响  59-60
    4.3.7 蛋白质—DNA复合物单电子损伤的分析  60
  4.4 结论  60-61
  参考文献  61-64
第五章半胱氨酸分子电离过程的电子结构与分子结构  64-70
  5.1 引言  64
  5.2 结果与讨论  64-69
    5.2.1 分子结构与能量  64-65
    5.2.2 分子轨道  65-68
    5.2.3 电荷分布与分子内电子转移  68
    5.2.4 电子转移与结构变化的关系  68-69
  5.3 结论  69
  参考文献  69-70
攻读硕士期间发表的论文目录  70-71
致谢  71-72

dCMP分子羟基化损伤及疏水氨基酸单电子氧化还原性质的理论研究

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