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喹啉环取代喜树碱的定量构效关系研究

作　者: 史智英
导　师: 范英芳
学　校: 山西大学
专　业: 无机化学
关键词: 抗癌药物喜树碱密度泛函理论 QSAR
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
下　载: 57次
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内容摘要

喜树碱(Camptothecin, CPT)是从中国本土生植物喜树中提取出来的一种独特的五环喹啉生物碱,在抗癌药物发展中是卓越的先导化合物之一,具有优良的抗癌活性。1985年,Hsiang等人发现CPT的主要靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ(topoⅠ),随后,人们也证实CPT能与topoⅠ-DNA复合物进行可逆结合,形成CPT-topoⅠ-DNA三元复合物,并且能稳定此复合物,从而使DNA的进行性解旋终止,最终使癌细胞死亡。如今,已用于临床治疗卵巢和小细胞肺癌的拓扑替康(topotecan)和治疗结肠癌的伊立替康(irinotecan)就是以喜树碱为先导化合物发展而来的衍生物,并且也已获得美国食品管理部门的正式批准。20S构型的喜树碱衍生物的抗癌活性较高,但目前从电子结构水平对其进行构效关系的研究还比较少。因此,定量分析此类化合物的构效关系,不仅有利于将来设计、合成新型的高效抗癌喜树碱衍生物,而且也有益于验证和完善已有的作用机理。本文的主要工作和结论如下：1.通过量子化学密度泛函理论(DFT)中的B3LYP方法,采用6-31G(d,p)基组对30个7-甲基亚氨基氧类喜树碱衍生物和11个7,10-位取代喜树碱衍生物的分子构型均进行了结构优化和频率分析,确定了优势构象；在6-311G(d,p)及6-311+G(d,p)基组水平上,分别计算了各自优势构型的单点能,得到的参数主要有最高占据分子轨道(HOMO)能量、最低空分子轨道(LUMO)能量、分子的偶极距、极化率及原子的净电荷等。通过ChemOffice 8.0软件计算了两个系列化合物的其他描述符,如基于距离的拓扑学参数——Wiener (logW)和Balaban (logB)等。2.利用计算的所有描述符,采用探索法和逐步回归法,对30个7-甲基亚氨基氧类喜树碱衍生物分别进行了定量结构-活性关系(QSAR)研究,所得到的模型如下：以上两个模型的结果表明：逐步回归所建的模型较好,且其交互检验相关系数远远大于0.5,体现了此模型具有较好的稳定性和较强的预测能力；从第二个模型中亦可以看出,分子极化率α、E环20-位碳原子、24-位氧原子的净电荷以及喹啉环6-位、13-位碳原子的净电荷是影响此类药物活性的主要因素。3.采用逐步回归方法,对11个7,10-位取代喜树碱衍生物进行了QSAR建模分析,结果如下：此模型体现了良好的稳定性和较强的预测能力；也表明了logB、ΔELH、Q13是影响此类药物活性的主要因素。4.此两个系列化合物的定量构效关系的分析结果表明,分子的体积、取代基的大小以及喹啉环和E环上的局部电荷对此类喜树碱衍生物的抗癌活性影响较大。本文从量化角度对这些影响因素分析所得结果与目前关于CPT作用机理的研究结论相符合。

全文目录

中文摘要  10-12
ABSTRACT  12-15
第一章综述  15-25
  1.1 引言  15
  1.2 喜树碱类化合物简介  15-17
  1.3 喜树碱类抗癌药物的作用机理  17-19
  1.4 喜树碱类抗癌药物的构效关系  19-23
    1.4.1 喹啉环(A/B)  19-20
    1.4.2 C/D环  20-21
    1.4.3 E环  21-22
    1.4.4 D/E环  22-23
  1.5 喜树碱类抗癌药物的QSAR研究现状  23-24
  1.6 本文的主要研究工作和创新之处  24-25
    1.6.1 主要工作  24
    1.6.2 创新工作  24-25
第二章基本理论和计算方法  25-33
  2.1 量子化学理论  25-26
    2.1.1 量子化学概述  25
    2.1.2 量子化学理论方法  25-26
    2.1.3 量子化学研究内容  26
  2.2 密度泛函理论(DFT)  26-28
  2.3 定量结构-活性关系(QSAR)  28-33
    2.3.1 描述符的计算  28-29
    2.3.2 QSAR模型的建立方法  29-30
    2.3.3 QSAR模型的验证方法  30-33
第三章 7-甲基亚氨基氧类喜树碱衍生物的定量构效关系  33-61
  3.1 数据选取  34-35
  3.2 基组的选择  35-37
  3.3 描述符的计算  37-44
    3.3.1 量化描述符的计算  37-43
    3.3.2 其它描述符的计算  43-44
  3.4 30个化合物的QSAR模型的建立与检验  44-50
    3.4.1 模型的建立  45-48
    3.4.2 模型的检验  48
    3.4.3 残差分析  48-50
  3.5 28个化合物的QSAR模型的建立与检验  50-52
    3.5.1 模型的建立及检验  50-51
    3.5.2 模型的残差分析  51-52
  3.6 25个化合物的QSAR模型的建立与检验  52-54
    3.6.1 模型的建立及检验  52-53
    3.6.2 模型的残差分析  53-54
  3.7 25个化合物的逐步回归研究  54-57
    3.7.1 模型的建立  54-55
    3.7.2 模型的检验  55-56
    3.7.3 模型的残差分析  56-57
  3.8 结果与讨论  57-60
    3.8.1 异常值分析  57-58
    3.8.2 QSAR模型意义的探讨  58-60
  3.9 结论  60-61
第四章 7,10-位取代喜树碱衍生物的定量构效关系  61-69
  4.1 数据选取  61-62
  4.2 描述符的筛选及其计算  62-64
  4.3 7,10-位取代喜树碱衍生物的多元回归研究  64-65
    4.3.1 模型的建立  64
    4.3.2 留一法检验  64-65
    4.3.3 残差分析  65
  4.4 结果与讨论  65-67
  4.5 结论  67-69
第五章总结和展望  69-73
  5.1 总结  69-70
  5.2 展望  70-73
参考文献  73-87
攻读学位期间取得的研究成果  87-88
致谢  88-89
个人简况及联系方式  89-91

喹啉环取代喜树碱的定量构效关系研究

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