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雷诺嗪缓释片的临床前研究

作　者: 贾晶莹
导　师: 蒋新国
学　校: 复旦大学
专　业: 药剂学
关键词: 雷诺嗪缓释片释放度质量标准稳定性犬药动学
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

心绞痛型冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病中较常见的类型,表现为因冠状动脉供血不足,心肌急剧的、暂时的缺血缺氧,导致以阵发性胸骨后或心前区疼痛为主的临床综合征。临床上主要治疗方案为提高心肌血供、减少心肌耗氧,其主要代表药物有硝酸酯类、钙拮抗剂、β受体阻滞剂三类。雷诺嗪(Ranolazine)是一种全新机制的抗心绞痛药物,根据目前国外的研究,其主要作用机制是优化心肌能量供应的代谢方法,是部分脂肪酸氧化抑制剂(pFOX),通过抑制脂肪酸(FA)的β-氧化,进而活化丙酮酸脱氢酶PDH,使得葡萄糖氧化增加,提高氧的利用率。因雷诺嗪能维持缺血期间葡萄糖氧化一酵解的偶联,还可减少组织酸中毒。与硝酸酯类、钙拮抗剂、β受体阻滞剂这三类药物不同,雷诺嗪并不影响心率和血压。根据其已有的临床研究结果,本品能提高冠心病患者的能量储备,提高运动耐量,进而改善患者的生活质量。雷诺嗪由美国CV Therapeutics公司开发,其缓释片已于2006年1月27日获得FDA批准,在美国上市,规格为500mg/片,英文商品名为RanexaTM,主要用于慢性心绞痛的治疗。本课题主要进行雷诺嗪缓释片的处方筛选和制备工艺研究,研制出与原研制剂具有相同或相类似释放度特征和药动学参数的制剂,同时建立缓释片含量测定的方法,考察研制制剂的含量和稳定性；并考察研制制剂的体外释放特征；同时建立血样中雷诺嗪含量的测定方法,考察Beagle犬口服原研制剂和研制制剂的药动学参数。论文主要包括以下四部分研究内容：1、分析测定方法的研究建立了快速简便、灵敏准确的测定缓释片中雷诺嗪含量、有关物质的HPLC-UV法和测定释放度的紫外分光光度法,进行方法学验证,并考察了缓释片的含量、有关物质、释放度和稳定性。方法学验证结果表明,测定方法简单易行,精密度、准确度等均能满足实验要求。2、雷诺嗪缓释片的处方工艺研制雷诺嗪的溶解度随pH的变化而变化,因此本品的处方设计特别要注意辅料的pH依赖性。我们在处方中采用了pH依赖型阻滞剂、用乳糖和微晶纤维素作释放调节剂、采用配制好的氢氧化钠液及Eudragit NE30D作为粘合剂；处方筛选除按常规片剂的片重差异、制粒、流动性、可压性等指标外,主要通过释放度的研究,确定释放曲线,并通过动物试验评价原研制剂和研制制剂的体内释放特征的相似性。考察了3批缓释片的释放度,产品的释放度测定结果符合缓释片的要求。3、质量标准和初步稳定性研究有效地控制缓释片的内在质量在制剂研发及生产中相当重要。本部分对自制的缓释片,建立切实可行的质量控制方法,包括鉴别、含量测定、有关物质、释放度检查等；还进行了缓释片的稳定性试验考察,确定了缓释片的有效期。4. Beagle犬体内药动学研究建立Beagle犬血浆中雷诺嗪的分析测定方法,采用双周期两制剂交叉实验设计,以原研制剂为参比制剂,研制制剂为试验制剂,考察研制制剂在体内的药动学特征。结果表明：研制制剂与参比制剂的主要药动学参数相比无统计学差异(Cmax.Tmax. t1/2、MRT.AUC0-t、AUC0-∞),所研制的缓释片的生物利用度为93.2%,说明了研制制剂有与原研制剂具有相似的释放行为,生物等效。

全文目录

摘要  6-8
ABSTRACT  8-10
前言  10-13
第一章雷诺嗪缓释片处方工艺的研究  13-33
  第一节雷诺嗪缓释片含量的测定方法  13-25
    1 含量测定HPLC检测方法的建立和评价  13-18
      1.1 仪器与试药  13-14
      1.2 方法与结果  14-17
        1.2.1 色谱条件  14
        1.2.2 溶液配制  14
        1.2.3 检测波长的选择  14
        1.2.4 标准曲线  14
        1.2.5 专属性试验  14-15
        1.2.6 提取回收率试验  15-16
        1.2.7 精密度试验  16
        1.2.8 溶液的稳定性试验  16
        1.2.9 样品测定  16-17
        1.2.10 片剂的稳定性试验  17
      1.3 小结  17
      参考文献  17-18
    2 雷诺嗪缓释片的体外释放度检测方法的建立和评价  18-23
      2.1 释放方法的选择  18-21
        2.1.1 释放转速对雷诺嗪缓释片释放度的影响  18-19
        2.1.2 释放介质对雷诺嗪缓释片释放度的影响  19-20
        2.1.3 释放条件的确定  20-21
      2.2 释放度测定方法的验证  21-22
        2.2.1 仪器与试药  21
        2.2.2 方法与结果  21-22
      2.3 体外释放度的测定  22
      2.4 讨论  22
      2.5 小结  22
      参考文献  22-23
    3 有关物质检测HPLC检测方法的建立和评价  23-24
      3.1 强酸、强碱、高温、光照破坏性试验  23-24
      3.2 有关物质测定方法学验证结论  24
    4 检测方法的验证结论  24-25
  第二节雷诺嗪缓释片的研制  25-33
    1 材料和仪器  25
    2 制备工艺研究  25-32
      2.1 主药与辅料相互作用考察  25-26
      2.2 物料流动性的考察  26-27
      2.3 处方筛选  27-29
      2.4 最佳处方工艺  29-31
      2.5 制备工艺注意事项  31-32
    3 小结  32
    参考文献  32-33
第二章质量标准和初步稳定性试验研究  33-40
  第一节质量标准的研究  33-36
    1 材料和仪器  33
    2 实验方法  33-35
      2.1 性状  33
      2.2 鉴别  33-34
        2.2.1 紫外吸收光谱法  33-34
        2.2.2 高效液相色谱法  34
      2.3 含量测定  34
        2.3.1 色谱条件  34
        2.3.2 样品处理方法  34
      2.4 释放度测定  34
      2.5 有关物质  34-35
    3 结果  35-36
      3.1 鉴别  35
      3.2 含量测定及限度的制定  35-36
      3.3 释放度测定及限度的制定  36
      3.4 有关物质测定及限度的制定  36
    4 小结  36
  第二节稳定性研究  36-39
    1 样品批号  36
    2 考察项目  36
    3 检测方法  36-37
    4 试验方法与试验结果  37-39
      4.1 加速试验  37-38
      4.2 长期试验  38-39
    5 小结  39
  参考文献  39-40
第三章 BEAGLE犬体内药动学研究  40-47
  1 药品与试剂  40
  2 仪器  40
  3 色谱条件  40
  4 标准溶液的制备  40
  5 血浆样品处理  40
  6 结果  40-42
  7 BEAGLE犬体内的药物动力学研究  42-46
  8 小结  46
  参考文献  46-47
全文总结  47-49
在校期间发表论文情况  49
参与发明专利及获奖情况  49-50
致谢  50-51

雷诺嗪缓释片的临床前研究

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