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不同载体和前体脂质体对盐酸小檗碱体外释放和大鼠体内吸收的影响

作　者: 杨平
导　师: 王玉蓉
学　校: 北京中医药大学
专　业: 中药制药学
关键词: 盐酸小檗碱壳聚糖木香提取物前体脂质体包封率生物利用度
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

目的本课题旨在通过对不同载体材料和工艺的筛选,改善盐酸小檗碱在胃肠道的吸收,提高其口服生物利用度。在实验室前期研究及文献研究的基础上分别制备了四种不同处方的胶囊剂：盐酸小檗碱普通胶囊、复方胶囊、壳聚糖胶囊和前体脂质体胶囊。以盐酸小檗碱普通胶囊为对照,以体外释放度和大鼠体内药动学参数为指标,比较四种盐酸小檗碱胶囊体外释药和体内吸收情况的不同,筛选出可有效提高药物生物利用度的载体材料,并为新的给药系统-前体脂质体在提高难溶性药物生物利用度的研究提供实验依据。方法(1)分别以淀粉、木香水提物、壳聚糖为载体辅料,采用湿法制粒制备三种不同的盐酸小檗碱胶囊剂,建立HPLC测定不同胶囊剂中盐酸小檗碱含量的方法。(2)采用载体沉淀法制备盐酸小檗碱前体脂质体,以包封率为评价指标,采用单因素考察和正交试验设计对前体脂质体的制备工艺进行优化,采用SephadexG-50凝胶柱层析法,以PBS(pH7.0)为洗脱剂,分离脂质体和游离药物,以10%Triton X-100乙醇溶液破膜,用HPLC去分别测定脂质体总药物量和游离药物量,计算包封率。并对前体脂质体的理化性质和初步稳定性进行了考察。(3)采用转篮法对四种不同胶囊剂在人工胃液、人工肠液中的释药情况进行考察,并对不同处方胶囊剂在不同介质中的累积释放度进行释药模型拟合和相似性评价。(4)建立大鼠血浆中小檗碱含量测定的HPLC方法,并对大鼠灌胃给予盐酸小檗碱四种不同胶囊剂的血药浓度进行测定,测定结果用药动学软件Kinetica4.4处理,计算单次口服给药后四种胶囊剂在大鼠体内的药代动力学参数。采用SPSS16.0对四种胶囊的药动参数进行单因素方差分析(one-way ANOVA),并进行多重比较。结果(1)体外释放度实验表明,三种不同胶囊剂中盐酸小檗碱的释放情况为：在人工胃液中,复方胶囊释放较慢,壳聚糖胶囊释放最快,说明壳聚糖可以促进盐酸小檗碱的溶出释放；人工肠液中,盐酸小檗碱在复方胶囊与普通胶囊中的释放具有相似性,壳聚糖胶囊具有特有的释放曲线,释放速度明显加快,也表明壳聚糖可以促进盐酸小檗碱的溶出释放。(2)体内药动学研究表明,三种胶囊药动学参数除达峰时间外,差异均不显著,木香水提物不能促进盐酸小檗碱的吸收,壳聚糖虽能促进小檗碱的溶出吸收,体内达峰时间显著缩短,血药浓度提高,但是体内消除也加快,生物利用度并未提高。(3)前体脂质体作为新型载体,经工艺研究得到其最佳处方为：磷脂药物比为8：1,磷脂胆固醇比为4：1,载体磷脂比为2：1。制得三批盐酸小檗碱前体脂质体为流动性好的淡黄色颗粒。休止角为34.8°,包封率为38.68%,平均粒径为741.9nm,制备工艺稳定可靠。稳定性实验结果表明,高温条件下稳定性较好,高湿及光照环境下不稳定,故应选择避光、防湿性能好的包装材料储藏和运输。(4)盐酸小檗碱在前体脂质体中体外释药较慢,具有一定的缓释作用,人工胃液中20h累计释放41.7%,经模型拟合符合Higuchi方程,人工肠液20h累积释放84.1%,经模型拟合符合威布尔(Weibull)方程。(5)盐酸小檗碱前体脂质体的生物利用度相对普通胶囊生物利用度为123.7%,相对空白前体脂质体组生物利用度为157.72%,均存在显著性差异(p<0.05),与前三种胶囊相比,生物利用度分别为普通胶囊的1.24倍、复方胶囊的1.58倍、壳聚糖胶囊的1.6倍,说明前体脂质体可以促进小檗碱体内的吸收,增加小檗碱的生物利用度。结论通过对盐酸小檗碱四种胶囊剂的体外释药情况和体内血药浓度的测定,发现壳聚糖作为载体材料可以促进小檗碱的释放和吸收,但不能显著提高体内生物利用度,而新的给药系统--前体脂质体可以促进小檗碱的释放吸收,并能显著提高小檗碱的体内生物利用度。同时因能制成固体剂型可避免液态脂质体容易水解、聚集沉淀和造成药物渗漏,稳定性差等弊端。

不同载体和前体脂质体对盐酸小檗碱体外释放和大鼠体内吸收的影响

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