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miR-181b通过激活STAT3调控结肠癌细胞有氧糖酵解的机制研究

作　者: 潘晓林
导　师: 张国新
学　校: 南京医科大学
专　业: 内科学
关键词: miR-181b 有氧糖酵解（Warburg效应） STAT3 PIAS3 结肠癌
分类号: R735.35
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


即使在正常氧条件下，肿瘤细胞也优先通过糖酵解途径分解葡萄糖获取能量，消耗大量葡萄糖的同时产生乳酸，此现象称为“有氧糖酵解（aerobicglycolysis）”，又被命名为“Warburg效应”。Warburg效应在多种肿瘤中存在，因此也被认为是肿瘤的基本特征之一。最近，许多研究尝试着揭示产生Warburg效应的可能机制，但至今仍不明确。MicroRNAs（miRNAs）是一种长度约为18~25核苷酸片段的短小非编码RNAs，可以调控基因表达。大多数情况下，miRNA通过互补结合靶基因3’UTR（3’-untranslated region，3’端非编码区）对其进行转录后调控，降解靶基因mRNA或抑制mRNA翻译成蛋白，因此，miRNAs可以调控多种癌基因和抑癌基因。miRNAs表达改变以及由此导致的细胞信号传递异常在人类很多肿瘤中被证实，已有研究显示，miRNAs和肿瘤代谢之间存在紧密联系，提示miRNAs可以通过直接或间接途径调控与代谢相关的基因或信号途径，进而影响肿瘤细胞代谢过程。目前关于miRNAs调控肿瘤有氧糖酵解（Warburg效应）的具体机制还不明确，因此，本研究拟探讨miRNAs在调控肿瘤有氧糖酵解中的作用及其具体机制。研究中，我们首先发现PIAS3（protein inhibitor of activated STAT3，活化的STAT3抑制因子）是miR-181b的靶基因，同时在结肠癌组织中，miR-181b和PIAS3mRNA的表达呈负相关。PIAS3作为STAT3（signal transducers andactivators of transcription3，信号转导和转录活化因子3）的负性调控因子，可以抑制STAT3磷酸化激活，因此我们提出miR-181b可能通过靶向调控PIAS3促进STAT3激活，并在结肠癌细胞中得到证实。此外，根据STAT3可以结合mir-181b-1启动子促进其转录，从而增加成熟体miR-181b的表达，我们提出miR-181b可能通过一个“正反馈环路”持续激活STAT3的科学假说，即miR-181b通过下调PIAS3并激活STAT3，STAT3活化后通过转录激活mir-181b-1诱导miR-181b的表达，而后者的表达上调又可再次激活STAT3，如此循环往复，从而使STAT3持续激活。STAT3在人类多种肿瘤中处于持续激活状态，对于细胞增殖、凋亡、血管形成、免疫逃逸、炎症和代谢等具有重要调控作用。因此，我们检测了miR-181b对结肠癌细胞有氧糖酵解的影响，发现高表达miR-181b能提高细胞消耗葡萄糖和产生乳酸的速率，即促进细胞有氧糖酵解，相反低表达miR-181b或高表达PIAS3则表现出抑制细胞有氧糖酵解。此外，干扰PIAS3表达可以逆转低表达miR-181b对结肠癌细胞有氧糖酵解的抑制作用。接着，我们又探讨了低表达miR-181b或高表达PIAS3对结肠癌细胞肿瘤形成能力的影响，发现低表达miR-181b或高表达PIAS3可以抑制细胞增殖，以及裸鼠皮下移植瘤生长，同样干扰PIAS3表达可以逆转低表达miR-181b对结肠癌细胞增殖和肿瘤形成的抑制作用。综上所述，我们的研究发现：（1）PIAS3是miR-181b的直接靶基因；（2）结肠癌组织中，miR-181b和PIAS3mRNA的表达呈负相关；（3）结肠癌细胞中，miR-181b能通过正反馈环路持续激活STAT3；（4）miR-181b调控结肠癌细胞有氧糖酵解依赖于靶向调节PIAS3；（5）miR-181b调控结肠癌细胞增殖和肿瘤形成依赖于靶向调节PIAS3。

全文目录


摘要  4-6
Abstract  6-8
前言  8-13
材料  13-20
方法  20-40
结果  40-64
  1 第一部分 miR-181b靶基因 PIAS3 验证  40-45
  2 第二部分 miR-181b通过靶向调节 PIAS3 激活 STAT3  45-47
  3 第三部分 miR-181b通过正反馈环路激活 STAT3  47-52
  4 第四部分 miR-181b/PIAS3轴调控结肠癌细胞有氧糖酵解  52-57
  5 第五部分 miR-181b/PIAS3轴调控结肠癌细胞肿瘤形成能力  57-64
讨论  64-68
全文总结  68-69
参考文献  69-78
综述  78-98
  参考文献  87-98
附录  98-100
攻读学位期间发表文章情况  100-101
致谢  101

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤 > 肠肿瘤 > 结肠肿瘤
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