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JAK2/STAT3信号通路在胃癌发病机制中的作用及AG490干预研究

作　者: 邓雪松
导　师: 王立
学　校: 重庆医科大学
专　业: 内科学
关键词: 胃癌白介素2 白介素2受体 JAK2 STAT3
分类号: R735.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

研究背景:胃癌是严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤,近年来随着社会经济状况的改善,虽然胃癌的发病率和死亡率在世界范围内有下降趋势,但是胃癌仍然是目前最常见的肿瘤之一。因此,阐明胃癌发病的分子机制,对胃癌的诊断及治疗有重要意义。尽管胃癌的病因及发病机制尚未完全明确,但大量研究证实,一方面胃癌的发生,是由外在多因素作用的结果。另一方面,肿瘤的形成与机体免疫内环境的改变及肿瘤细胞的免疫逃逸等因素有关。因此,人们试图利用机体免疫机制,尝试借助对机体内源性免疫活性的调节来实现肿瘤清除,以作为临床肿瘤治疗手段的重要补充。在抗肿瘤免疫的过程中,淋巴细胞介导的免疫应答起重要作用。而辅助性T淋巴细胞对于抗肿瘤细胞免疫应答的诱导以及免疫记忆的维持必不可少,同时它还具有直接杀伤肿瘤细胞的作用。IL-2主要由T淋巴细胞(Th1型)表达,它的生物学活性极为重要,IL-2是保障机体执行正常免疫功能的必要因子,有广谱的免疫增强活性。IL-2与IL-2受体(IL-2R)结合后才能发挥生物学作用。目前,有关IL-2、IL-2R的抗肿瘤作用的多项试验研究已应用于治疗多种肿瘤疾病,并取得了一定的效果。JAK/STAT途径是最重要的IL-2信号转导途径之一。JAK是一类蛋白磷酸酶,其作用底物为STAT蛋白。越来越多的研究发现,恶性肿瘤中STAT3表现为持续酪氨酸磷酸化的活性状态,STAT3的过度活化使下游靶基因表达失调,而使细胞生长失控,抑制肿瘤细胞的凋亡,促进肿瘤细胞的增殖,最终导致恶性肿瘤的发生和发展。因而研究JAK-STAT信号通路在胃癌发病过程中的激活状态对阐明胃癌发病机制具有重要意义。本课题对比研究胃癌患者及健康者血清IL-2及IL-2R水平变化,以明确IL-2、IL-2R是否参与胃癌患者细胞免疫功能变化。同时,在细胞水平上研究以重组人IL-2及JAK-STAT特异性阻滞剂AG490干预胃癌细胞系AGS培养,探讨IL-2、JAK-STAT3信号通路在胃癌发生发展中的作用。目的:探讨胃癌患者及健康者血清IL-2及IL-2R水平变化;以重组人IL-2作用于胃癌细胞系AGS,观察其对胃癌细胞生长增殖的影响;利用JAK2特异性抑制剂AG490阻断JAK2/STAT3的异常激活,探讨JAK2/STAT3信号转导通路在胃癌发病中作用的研究。方法:选取2008年10月-2009年5月间初次住院的早期胃癌患者共26例纳入本项临床研究。采集并分离所有受试者血清标本,ELISA方法检测血清IL-2及IL-2R水平。培养胃癌细胞系AGS细胞,以重组人IL-2干预,XTT法检测细胞增殖活性;以JAK特异性抑制剂AG490抑制JAK通路,XTT法检测细胞增殖活性,并以western blotting方法检测干预前后JAK蛋白、STAT3蛋白、p-STAT3蛋白表达水平。结果:1、早期胃癌患者血清IL-2、IL-2R水平较正常健康人显著降低,差异具有统计学意义。2、重组人IL-2可呈浓度依赖性抑制AGS细胞增殖。3、JAK特异性抑制剂AG490可呈浓度依赖性抑制AGS细胞增殖,各组间差异具有统计学意义。4、AG490可显著抑制JAK2、STAT3、p-STAT3蛋白表达。结论:血清IL-2、IL-2R水平可反映胃癌患者细胞免疫功能变化,这可能是肿瘤细胞发生免疫逃逸,从而导致肿瘤发生或者转移的一种原因之一。另外,JAKS-STAT3信号转导通路参与了早期胃癌的生物学行为。

全文目录

符号说明  5-6
摘要  6-9
ABSTRACT  9-13
前言  13-17
第一部分早期胃癌患者与正常健康人血清IL-2，IL-2R 表达  17-22
  1 实验材料  17-18
  2 实验方法  18-19
  3 结果  19
  4 讨论  19-22
第二部分重组人(rh)IL-2 及JAK2-STAT3 信号通路对AGS 细胞生长的影响.  22-38
  1 实验材料  22-24
  2 实验方法  24-29
  3 结果  29-31
  4 讨论  31-38
全文总结  38-39
参考文献  39-48
文献综述  48-54
  参考文献  52-54
致谢  54-55
学习期间撰写和发表的文章  55

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