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晚期NSCLC患者血浆EGFR和KRAS基因突变检测及临床意义分析

作　者: 孙洁
导　师: 陈正堂
学　校: 第三军医大学
专　业: 肿瘤学
关键词: 癌非小细胞肺血浆基因 erbB-1 ras 酪氨酸激酶抑制剂焦磷酸测序技术
分类号: R734.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

目的：应用焦磷酸测序法检测晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者血浆和肿瘤组织中EGFR和KRAS基因突变状况，分析血浆样本是否可作为肿瘤组织的良好替代；研究NSCLC患者血浆EGFR和KRAS基因突变与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗疗效的关系；分析NSCLC患者血浆EGFR和KRAS基因突变与临床预后的关系。方法：收集晚期NSCLC患者的外周血样本146例、组织样本64例，其中血浆与组织配对者共40例。采用巢式PCR法扩增KRAS基因第2外显子，酶切富集PCR（ME-PCR）扩增血浆EGFR基因的19、20和21外显子，对PCR产物进行焦磷酸测序。并进行Kaplan-Meier生存分析。结果：1.64例晚期NSCLC肿瘤组织中检测到EGFR基因突变22例，突变率为34.38%；KRAS基因突变3例，突变率为4.69%。2.对99例晚期NSCLC血浆样本进行了EGFR基因检测，发现EGFR基因突变24例，突变率为24.24%（24/99），与组织样本EGFR基因突变率相比，无统计学差异（P=0.16）。对全部146例晚期NSCLC血浆样本进行了KRAS基因检测，发现KRAS基因突变9例，突变率为6.16%（9/146），与组织样本KRAS基因突变率相比，无统计学差异（P=0.919）。3.对40例血浆和组织配对样本进行基因检测，发现组织EGFR突变15例，血浆EGFR突变13例，其中11例突变在组织和血浆中同时检测到，两种样本EGFR基因检测的一致性为85.0%（34/40）。以组织基因检测为金标准，血浆EGFR突变检测的灵敏度为73.33%（11/15），特异度为92%（23/25）。在40例组织中检测到KRAS突变1例，配对的血浆中未检测到KRAS突变。血浆和组织中KRAS基因突变检测一致性为97.5%（39/40）。4.晚期NSCLC肿瘤组织和血浆中EGFR突变与临床病理特征的关系：晚期NSCLC患者组织中的EGFR突变与吸烟史、肿瘤类型间有显著统计学意义。非吸烟患者EGFR突变率明显高于吸烟患者（P=0.013），腺癌中EGFR突变率明显高于非腺癌（P=0.022）。女性患者的EGFR突变率（47.83%）高于男性（26.839%），统计学差异不甚明显（P=0.09）。但组织EGFR突变率与年龄（P=0.913）、PS评分（P=0.702）、临床分期（P=0.164）间均无统计学意义。晚期NSCLC患者血浆中EGFR基因突变与年龄、性别、肿瘤类型、分期、吸烟史、PS评分的相关性分析中均未发现显著统计学差异（P﹥0.05）。5.晚期NSCLC肿瘤组织和血浆中KRAS检测与临床病理特征的关系：晚期NSCLC患者肿瘤组织和血浆中KRAS基因突变与年龄、性别、肿瘤类型、分期、吸烟史、PS评分的相关性分析中均未发现显著统计学差异（P﹥0.05）。6.接受TKI治疗的患者共有38例，血浆EGFR突变者的疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）分别为90%（9/10）和60%（6/10），EGFR野生型患者的DCR和ORR分别为（53.57%，15/28）和（17.86%，5/28）。血浆EGFR基因是否突变，与TKI治疗疗效有关（DCR，P=0.059；ORR，P=0.019）。7.接受TKI治疗的患者中，血浆KRAS野生型患者的DCR和ORR（66.67%，22/33；33.33%，11/33）高于KRAS突变患者（40%，2/5；0%，0/5）。但统计学差异不明显（DCR，P=0.337；ORR，P=0.295）。8.接受TKI治疗的患者，总体中位PFS为6个月，EGFR基因19和21外显子突变的患者中位PFS为10.5个月，较EGFR野生型患者的中位PFS（5.1个月）显著延长，但统计学意义不明显（P=0.228）。KRAS突变的患者病情进展较快，其中位PFS仅为2.5个月，明显小于KRAS野生型患者的PFS（9个月），两组患者PFS具有显著统计学差异（P=0）。结论：1、晚期NSCLC血浆和组织中EGFR和KRAS基因突变具有高度的一致性，血浆样本可以作为组织样本的良好替代。2、焦磷酸测序技术具有操作简便、高通量检测的特点，与ME-PCR的结合可有效富集突变型EGFR基因，可以准确检测出血浆EGFR和KRAS基因突变，可用于筛选适合TKI治疗的NSCLC患者，有利于指导NSCLC患者的个体化用药。3、晚期NSCLC组织中EGFR突变更多见于不吸烟的女性腺癌患者。组织中KRAS突变、血浆中EGFR及KRAS突变与临床病理特征间无显著统计学差异。4、血浆EGFR突变是TKI治疗的敏感性指标，其PFS较长；血浆KRAS突变则预示患者预后较差，PFS较短，表明血浆EGFR和KRAS突变可以较好的预测晚期NSCLC患者TKI治疗的疗效和预后。

全文目录

英文单词缩写表  4-5
Abstract  5-8
摘要  8-11
前言  11-15
资料和方法  15-23
结果  23-32
讨论  32-36
全文结论  36-37
参考文献  37-42
致谢  42-43
文献综述酪氨酸激酶抑制剂耐药机制及研究进展  43-54
  参考文献  50-54
在读期间发表的文章  54

晚期NSCLC患者血浆EGFR和KRAS基因突变检测及临床意义分析

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