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DNA修复基因、MDR1基因、PTPRD基因多态性与肺癌患者化疗和预后的关系

作　者: 苏彤
导　师: 曹广文
学　校: 第二军医大学
专　业: 流行病学与卫生统计学
关键词: 单核苷酸多态性 ERCC1 XPD XRCC1 XRCC3 MDR1 BRCA1 PTPRD 肺癌 易感性 化疗 预后
分类号: R734.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


【研究目的】肺癌是我国肿瘤死亡的第一位死因，目前手术和化疗的效果均不理想，关键是要根据患者的遗传背景进行个体化治疗。本研究目的是探讨DNA修复系统的五个重要基因包括X射线交叉互补基因1（x-ray repair cross-complementing group1,XRCC1）、切除修复交叉互补基因1（excision repair cross-complementing group1,ERCC1）、着色性干皮病基因D（xeroderma pigmentosum group D, XPD）、X射线交叉互补基因3（x-ray repair cross-complementing group3, XRCC3）、乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene1, BRCA1）和多药耐药基因（multiple drug resistancegene1，MDR1）的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）分别与肺癌早期手术患者和晚期化疗患者治疗效果和生存时间的关系；探讨蛋白酪氨酸磷酸酶受体D基因（protein-tyrosine phosphatase receptor delta gene, PTPRD）多态性与肺癌易感性的关系，在此基础上进一步明确PTPRD SNP与肺癌预后的关系，从而为肺癌早期发现和预后预测提供依据。【研究方法】共收集377例肺癌患者和754例健康对照，提取外周血DNA，采用Taqman探针法检测XRCC1Arg399Gln (rs25487)，ERCC1Asn118Asn (rs11615)，XPDLys751Gln (rs13181)，XRCC3A4541G (rs1799794)，BRCA1Ser1613Gly (rs1799966)，MDR1Ile1145Ile (rs1045642)和PTPRD G4254C (rs2279776)。对肺癌患者进行临床疗效评价和预后随访。以肿瘤完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）为治疗受益，以肿瘤增大或病情进展（PD）为非受益。采用χ2检验和非条件Logistic回归模型确定SNPs与肺癌易感性和化疗效果的关系，采用Kaplan-Meier方法Log-rank检验和Cox比例风险回归模型确定SNPs与肺癌患者生存时间的关系。【结果】1. BRCA1Ser1613Gly和MDR1Ile1145Ile与晚期非小细胞肺癌（non-small celllung cancer, NSCLC）化疗效果显著相关，BRCA1G等位基因（AG+GG）和MDR1T等位基因（CT+TT）的化疗受益率均高于野生型（P=0.013，0.045）。ERCC1Asn118Asn、XPD Lys751Gln、XRCC1Arg399Gln和XRCC3A4541G与化疗效果无关。这6个SNPs存在一定联合作用，携带变异等位基因（XRCC1A, ERCC1T, XPD C, XRCC3G,BRCA1G或MDR1T）越多，化疗受益率越高(P=0.024)。2. BRCA1Ser1613Gly是晚期NSCLC化疗患者生存时间的独立影响因素，BRCA1AG+GG比AA型生存时间更长(Hazard Ratio [HR]=0.617,95%CI=0.402-0.948,P=0.028)。按临床特征对晚期NSCLC化疗患者分层分析显示，在鳞癌、吸烟、PS评分=1和Ⅲ期化疗患者中BRCA1AG+GG生存时间比AA型更长（Log-rank P<0.05），在腺癌患者中XRCC1GA+AA生存时间比GG型更长（Log-rank P=0.038，HR=0.496，95%CI=0.246-0.997）。3. ERCC1Asn118Asn是早期NSCLC手术患者生存时间的独立影响因素，ERCC1TT型比CC+CT型生存时间短（HR=3.087，95%CI=1.197-7.961，P=0.020）。对早期NSCLC手术患者分层分析显示，在Ⅲ期手术患者和鳞癌手术患者中XPD AC型的生存时间明显少于AA型（Log-rank P=0.016，0.008）；在Ⅲ期手术患者和接受辅助化疗的手术患者中XRCC1GA+AA型的生存时间明显长于GG型（Log-rank P=0.004，0.050）。4. PTPRD G4254C与肺癌易感性相关，GC+CC型比GG型患肺癌的风险更高（P=0.039, odds ratio [OR]=1.298,95%CI=1.013-1.663），在吸烟者中关系更为显著（校正OR=1.563，95%CI=1.013-2.412）。PTPRD G4254C与肺癌化疗效果和总体生存时间之间无明显关联。对肺癌早期手术患者分层分析显示，在女性手术患者、腺癌手术患者和I期手术患者中PTPRD CC型生存时间明显少于GG+GC型（Log-rank P=0.014，0.009，0.000）。【结论】 BRCA1Ser1613Gly和MDR1Ile1145Ile与晚期NSCLC化疗效果显著相关，联合分析多个DNA修复基因和MDR1基因的SNPs可能对指导化疗药物的选择更有帮助。BRCA1Ser1613Gly和ERCC1Asn118Asn分别与晚期NSCLC化疗患者和早期NSCLC手术患者生存时间明显相关，可作为肺癌预后预测指标。PTPRD G4254C与肺癌易感性相关，但与化疗效果和生存时间的关系不明显。

全文目录


摘要  5-7
Abstract  7-10
英文缩略词表  10-12
前言  12-17
  参考文献  14-17
第一部分 DNA修复基因和MDR1基因多态性与非小细胞肺癌治疗和预后的关系  17-45
  一、对象与方法  17-22
  二、结果  22-39
  三、讨论  39-42
  四、结论  42
  参考文献  42-45
第二部分 PTPRD基因多态性与肺癌的易感性、化疗效果和预后的关系  45-58
  一、对象与方法  45-46
  二、结果  46-55
  三、讨论  55-56
  四、结论  56
  参考文献  56-58
总结  58-60
综述  60-68
  参考文献  63-68
硕士在读期间的科研成果  68-70
致谢  70

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 呼吸系肿瘤 > 肺肿瘤
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