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PPARγ基因和RXRα基因的联合作用与代谢综合征易感性的分子流行病学研究

作　者: 石慧
导　师: 周玲
学　校: 南京医科大学
专　业: 流行病与卫生统计学
关键词: 代谢综合征脂联素过氧化物酶体增殖物激活受体γ基因视黄醛X受体α基因误差逆传播人工神经网络
分类号: R589
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

代谢综合征(metabolic syndrome,MetS)是一组以肥胖、高血糖或糖调节异常、血脂异常（高甘油三酯或低高密度脂蛋白胆固醇）以及高血压等聚集发病，严重影响人体健康的临床症候群。随着我国经济发展，人民生活水平改善，生活方式改变，代谢综合征的患病率不断上升。据2005年初步统计，在中国成人MetS患病率已高达14%～18%，在糖尿病患者中高达60%～80%[1]。MetS的危害较大，其患糖尿病的易感性是正常人的4倍，对心血管疾病的易感性是正常人的2倍[2]。流行病学和临床研究表明，MetS的每一组分都是发生心血管病变的危险因素，同时合并多种异常时发生心血管病的危险性更大。目前的观点认为代谢综合征是多基因和多种环境因素综合作用所致的疾病，胰岛素抵抗（IR）则是一系列代谢异常的共同发病基础。肥胖、遗传异常、拮抗激素的作用、药物等许多因素均可导致IR，而肥胖尤其是中心性肥胖是引起IR的始动原因。中心性肥胖是腹部脂肪组织堆积而成，脂肪组织不仅仅是存储过剩能量的组织，同时也是调节代谢的内分泌组织，其分泌的脂联素被证实与MetS关系密切。人体脂联素水平除受到脂联素基因多态性本身的影响，还受到有关调控基因的影响。在脂联素编码基因ADIPOQ的启动子区，存在功能性过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）反应元件(PPRE)。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)与视黄醛X受体α(RXRα)形成的异二聚体直接与PPRE结合在一起来激活脂联素基因的转录。PPARγ和RXRα都属于脂联素信号通路的功能基因，它们可能通过表型（血清脂联素水平）而与胰岛素抵抗或MetS发生联系。本研究采用病例-对照研究设计方法，综合标签单核苷酸多态性（tagSNPs）位点和潜在功能性位点的选点策略，研究PPARγ和RXRα基因多态性及其联合作用与MetS易感性的关系，以及遗传与环境因素的联合作用对于MetS发病风险的影响。第一部分PPARγ和RXRα基因多态性与代谢综合征遗传易感性的关联研究采用病例-对照研究设计，对1012例MetS病例和1069例健康对照，应用Realtime PCR联合Taqman-MGB探针技术，检测并分析PPARγ和RXRα基因位点多态性，以及组成的单倍型在中国东南方汉族人群中的分布及其与MetS的发病关联。应用Logistic回归模型计算不同基因型群体患MetS的风险（OR）及其95%可信区间（95%CI）。主要结果如下：1．PPARγ基因各多态性位点与MetS的关系本研究对PPARγ基因的4个SNPs位点进行分析。经调整年龄、性别、吸烟、饮酒和体力活动因素后，PPARγ的rs1801282（C→G）的位点变异与MetS的发生成正关联。与野生型rs1801282CC相比，突变纯合型GG可以显著增加MetS的发病风险[调整OR (95%CI)＝2.50(1.02-6.11)]，经1000次随机检验（Permutation test）方法校正后，该位点的基因型频率分布在病例组与对照组间仍存在统计学差异（P=0.041）。未发现其他三个位点多态性与MetS存在统计学关联。2．RXRα基因各多态性位点与MetS的关系本研究对RXRα基因的5个SNPs位点进行分析。经调整年龄、性别、吸烟、饮酒和体力活动因素后，RXRα的rs3132291（T→C）的位点变异与MetS的发生成负关联。与野生型rs3132291TT相比，杂合型TC，突变纯合型CC以及rs3132291TC/CC型的患病风险分别降低28%，20%，22%[调整OR (95%CI)分别为＝0.72(0.53-0.99)、0.80(0.65-0.98)、0.78(0.65-0.95)]。经1000次随机检验（Permutation test）方法校正后，该位点的基因型频率分布在两组间仍存在统计学差异。未发现其他4个多态性位点（rs6537944、rs4240711、rs4842194、rs1045570）与MetS存在统计学关联。3．PPARγ和RXRα基因SNPs位点不同基因型的血清脂联素水平比较在MetS组中，携带rs1801282GG和CG/GG基因型者的血清脂联素水平显著低于野生纯合CC基因型者，其差异存在统计学意义（P=0.010,0.024）。与携带rs3132291TT基因型相比，CT、CC及CT/CC基因型患者的血清脂联素水平更高（P=0.013,0.039,0.010）。4．PPARγ和RXRα基因单倍型分析PPARγ基因3个潜在功能位点的单倍型分析显示，与最常见的单倍型CGC（3种野生基因型的组合）相比，未发现任一单倍型与MetS存在统计学关联。在标签位点的单倍型分析中，与最常见的单倍型AC（2种野生基因型的组合）相比，未发现任一单倍型与MetS的易感性存在统计学关联。RXRα基因4个潜在功能位点的单倍型分析结果表明，在病例和对照组中有5种常见的单倍型（频率大于5%）。在调整年龄、性别、吸烟、饮酒和体力活动因素后，与最常见的单倍型GTAT（4种野生基因型的组合）相比，含突变等位基因rs3132291C，rs4240711G，rs4842194C的单倍型GCGC可以减少MetS的患病风险[OR (95%CI)=0.79(0.65-0.96)]。在对RXRα基因2个标签位点的单倍型分析中，未发现其单倍型与MetS间存在统计学关联。第二部分PPARγ基因和RXRα基因的联合作用与代谢综合征易感性的关系采用误差逆传播人工神经网络（Back Propagation artificial neural network,BPANN）方法，并结合Logistic多因素回归分析结果，应用多因子降维法（MDR）及广义多因子降维法（GMDR）检测基因-基因、基因-环境之间的联合作用，探讨PPARγ和RXRα基因的联合作用与中国东南方汉族人群代谢综合征遗传易感性的关系。主要结果如下：1.多因素Logistic回归分析对19个因素变量，包括PPARγ的4个SNPs位点、RXRα的5个SNPs位点、血清脂联素浓度及其他可能有关的环境因素，采用逐步后退法，与MetS关系进行多因素Logistic回归分析，共筛出6个有统计学意义的变量，按标准化偏回归系数（｜β｜）排列出各因素对MetS影响的主次顺位为糖尿病家族史、高血脂症家族史、体力活动、性别、BMI、血清脂联素。2. BPANN多因素分析将19个影响因素作为输入，MetS诊断作为输出，用全部可用样本建立BPANN模型，传递函数为logsig函数，学习率为0.1，训练误差为0.01，最大训练步数设为1000步。训练终止后求得各影响因素的平均影响值MIV，然后按MIV的绝对值大小排出BPANN多因素分析的相关因素顺序，结果显示位于MetS相关因素顺位前十位的因素为BMI、血清脂联素、rs4240711、性别、rs4842194、糖尿病家族史、rs2920502、体力活动、饮酒、rs3856806。3. PPARγ和RXRα基因联合作用的分析应用MDR方法分析PPARγ和RXRα基因的9个位点的联合作用。结果显示四个模型均无统计学意义（P>0.05）。将BPANN多因素分析中MIV位于前十位的位点进行基因联合作用的分析。应用MDR方法分析这4个多态性位点的联合作用，结果显示模型X1X2X3X4(rs2920502、rs4240711、rs4842194、rs3856806)为最佳模型（交叉验证一致性10/10，P=0.0447）。随后，应用GMDR方法将年龄、性别、吸烟、饮酒和体力活动作为环境调整因素纳入分析，结果仍然显示模型X1X2X3X4(rs2920502、rs4240711、rs4842194、rs3856806)为最佳模型（交叉验证一致性10/10，P=0.0107）。该模型中的4个位点分别来自两个基因，提示PPARγ和RXRα基因在MetS的发病中可能存在联合作用。

全文目录

摘要  5-9
Abstract  9-14
前言  14-18
第一部分 PPARγ和 RXRα基因多态性与代谢综合征遗传易感性的关联研究  18-41
  材料和方法  20-28
  结果  28-37
  讨论  37-41
第二部分 PPARγ基因和 RXRα基因的联合作用与代谢综合征易感性的关系  41-50
  材料和方法  42-43
  结果  43-46
  讨论  46-50
小结  50-52
参考文献  52-57
附录一主要缩略词中英文对照  57-58
附录二居民健康状况调查表  58-62
综述  62-75
  参考文献  69-75
已发表论文  75-77
致谢  77

PPARγ基因和RXRα基因的联合作用与代谢综合征易感性的分子流行病学研究

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