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伊维菌素PLA/PLGA缓释微球的研究

作　者: 李贵玉
导　师: 梁剑平
学　校: 甘肃农业大学
专　业: 基础兽医学
关键词: 伊维菌素 IVM PLA/PLGA MS 实验设计 安全性 体外释放 药效
分类号: S859.79
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


本研究以伊维菌素（IVM）即22,23双氢阿维菌素为模型药物，利用聚乳酸（PLA）及其共聚物聚乳酸羟基乙酸（PLGA）为载体（分子量分别为15000、20000、25000，分别缩称为PLA/PLGA1.5、PLA/PLGA2.0、PLA/PLGA2.5）制备IVM生物可降解缓释微球制剂。研究微球含量的测定方法、制备处方与工艺优化、体外释药试验、急性毒性试验、制剂稳定性试验和药效驱虫试验等内容，旨在通过IVM PLA/PLGA MS的缓释性能延长IVM的在动物机体内药效持续作用时间。1.IVM PLA/PLGA MS的制备及工艺优化。研究采用O/W乳化溶剂挥发法，在单因素试验考察基础上利用L9（34）正交实验设计确定优化处方工艺，制备IVM PLA/PLGA MS制剂；通过电镜扫描（SEM）观察了微球的粒径分布和外观形貌；采用HPLC建立了IVM含量测定方法，对方法的回收率、精密度进行了研究；测定了微球的包封率、载药量和回收率等指标。结果表明，IVM的最大吸收波长为245nm，建立的HPLC分析方法标准方程r=0.9992,在5100g/ml浓度范围内，线性关系良好；其平均回收率为99.01%，回收率的RSD为0.9185%，日内精密度和日间精密度的RSD均小于5%，说明该分析方法准确、稳定性好，可用于质量控制检测。采用最优工艺制备的IVM PLA/PLGA MS外观圆整光滑，分散性好；以PLA/PLGA2.0为例，其包封率分别为91.02%和90.79%，载药量分别为29.34%和30.11%，回收率分别为94.52%和95.37%，平均粒径分别为8.42±0.16m和10.23±0.31m。2.IVM PLA/PLGA MS体外释药试验及稳定性评价。以HPLC为测试手段，建立了微球的体外释放方法，确定了以pH7.4磷酸盐缓冲溶液和乙醇混合溶液为释放介质，恒温振荡透析袋透析法进行制剂体外释放的测定；通过光照、低温、温室联合和长期稳定性试验对微球稳定性进行了考察。结果表明，与IVM原药组相比微球具有明显的体外缓释效果，且分子量越大缓释效果越明显，连续18d观察累计释药量微球不超过70%；光照、低温试验对微球影响不大，RSD均在1%左右；温室联合试验影响较大，RSD在5%左右，所以药品阴凉处保存较好。3.IVM PLA/PLGA MS安全性评价。通过小鼠急性毒性试验，家兔肌肉、血管刺激性试验和溶血性试验对IVM PLA/PLGA MS的毒性及安全性进行考察。急性毒性试验结果表明，IVM PLA/PLGA MS的小鼠LD50为259.90mg/kg，LD5095%可信限范围为221.87304.44mg/kg，毒性极低；肌肉、血管刺激性试验和溶血性试验表明微球安全，刺激性小，对肌肉、血管和血细胞均无病理损害作用，临床使用比较安全。4. IVM PLA/PLGA MS缓释注射液对欧拉羊驱虫效果研究。选用甘南草原独有品种欧拉羊，在其颈部皮下注射4mg/kg剂量IVM PLA/PLGA MS缓释注射液。结果表明，微球与原药组0.4mg/kg剂量相比，治疗效果更明显，药效持续作用时间长，93d时粪便虫卵检测，IVM PLA/PLGA MS（PLA/PLGA2.5）虫卵减少率分别在75.90%、80.42%，而此刻原药组仅减少18.58%。

全文目录


摘要  4-6
Summary  6-8
缩略词表  8-9
目录  9-12
第一章 文献综述  12-30
  前言  12-13
  1.1 伊维菌素国内外的研究进展  13-20
    1.1.1 伊维菌素概述  13
    1.1.2 伊维菌素的构效及性状  13-14
    1.1.3 伊维菌素药效学  14-17
      1.1.3.1 伊维菌素的抗虫普  14-15
      1.1.3.2 伊维菌素的抗虫机制  15-16
      1.1.3.3 伊维菌素的应用  16-17
    1.1.4 伊维菌素药动学  17
    1.1.5 伊维菌素毒理学  17-20
      1.1.5.1 伊维菌素的毒性研究  17-18
      1.1.5.2 伊维菌素的残留研究  18-19
      1.1.5.3 伊维菌素的检测  19-20
  1.2 缓控释制剂的研究  20-22
    1.2.1 缓控释制剂概述  20-21
    1.2.2 伊维菌素的制剂研究  21-22
    1.2.3 伊维菌素缓控释制剂发展  22
  1.3 聚乳酸生物可降解缓释微球研究  22-29
    1.3.1 微球及聚乳酸类生物可降解材料概述  22-24
      1.3.1.1 微球概述  22-23
      1.3.1.2 聚乳酸类生物可降解材料概述  23-24
    1.3.2 缓释微球制备方法概述  24-28
      1.3.2.1 喷雾干燥法  25
      1.3.2.2 相分离法  25-26
      1.3.2.3 乳化 溶剂挥发法  26-28
    1.3.3 缓释微球的降解  28-29
  1.4 本课题研究依据及意义  29-30
第二章 伊维菌素缓释微球的制备及质量评价  30-47
  2.1 试验材料  30-31
    2.1.1 药品试剂  30
    2.1.2 试验仪器  30-31
  2.2 试验方法  31-34
    2.2.1 微球的制备  31-32
      2.2.1.1 空白微球的制备  31
      2.2.1.2 伊维菌素缓释微球的制备  31-32
    2.2.2 伊维菌素含量测定方法的建立  32-33
      2.2.2.1 伊维菌素紫外吸收波长测定  32
      2.2.2.2 标准曲线的绘制及伊维菌素含量测定  32
      2.2.2.3 回收率测定  32
      2.2.2.4 精密度测定  32-33
    2.2.3 伊维菌素缓释微球的质量评价  33-34
      2.2.3.1 微球形态、粒径大小及分布  33
      2.2.3.2 微球载药量、包封率和回收率测定  33-34
    2.2.4 伊维菌素缓释微球制备工艺的优化  34
  2.3 结果与分析  34-44
    2.3.1 微球的制备  34-35
    2.3.2 伊维菌素含量的测定方法  35-40
      2.3.2.1 伊维菌素紫外吸收波长测定  35-36
      2.3.2.2 伊维菌素标准曲线的绘制  36-38
      2.3.2.3 回收率测定  38-39
      2.3.2.4 精密度测定  39-40
    2.3.3 伊维菌素缓释微球的质量评价  40-42
      2.3.3.1 微球形态、粒径大小及分布  40-42
      2.3.3.2 微球的载药量、包封率和回收率测定  42
    2.3.4 伊维菌素缓释微球制备工艺的优化  42-44
  2.4 讨论  44-45
  2.5 小结  45-47
第三章 伊维菌素缓释微球体外释药及稳定性评价  47-59
  3.1 试验材料  47-48
    3.1.1 药品试剂  47-48
    3.1.2 试验仪器  48
  3.2 试验方法  48-50
    3.2.1 体外释放试验  49
    3.2.2 稳定性试验  49-50
      3.2.2.1 光照加速试验  49
      3.2.2.2 温湿联合试验  49-50
      3.2.2.3 低温加速试验  50
      3.2.2.4 长期稳定性试验  50
  3.3 结果与分析  50-57
    3.3.1 体外释放试验  50-52
    3.3.2 稳定性试验  52-57
      3.3.2.1 光照加速试验  52-53
      3.3.2.2 温湿联合试验  53-54
      3.3.2.3 低温加速试验  54-56
      3.3.2.4 长期稳定性试验  56-57
  3.4 讨论  57-58
    3.4.1 体外释放试验  57-58
    3.4.2 稳定性试验  58
  3.5 小结  58-59
第四章 伊维菌素缓释微球的安全性评价  59-69
  4.1 试验材料  59-60
    4.1.1 试验动物  59
    4.1.2 药品试剂  59-60
    4.1.3 试验仪器  60
  4.2 试验方法  60-62
    4.2.1 小鼠急性毒性试验  60-61
      4.2.1.1 预试验  60
      4.2.1.2 正式试验  60-61
    4.2.2 肌肉刺激性试验  61
    4.2.3 血管刺激性试验  61-62
    4.2.4 溶血性试验  62
  4.3 结果与分析  62-67
    4.3.1 小鼠急性毒性试验结果  62-64
      4.3.1.1 预试验结果  62-63
      4.3.1.2 正式试验结果  63-64
    4.3.2 肌肉刺激性试验  64-65
    4.3.3 血管刺激性试验  65
    4.3.4 溶血性试验  65-67
  4.4 讨论  67-68
    4.4.1 急性毒性试验  67
    4.4.2 刺激性试验  67-68
    4.4.3 溶血性试验  68
  4.5 小结  68-69
第五章 伊维菌素缓释微球的药效学评价  69-75
  5.1 动物与材料  69-70
    5.1.1 试验动物  69
    5.1.2 药品试剂  69
    5.1.3 试验仪器  69-70
  5.2 试验方法  70-71
    5.2.1 动物分组和给药  70
    5.2.2 样品采集  70
    5.2.3 虫卵计数  70-71
    5.2.4 虫卵减少率  71
  5.3 结果与分析  71-73
    5.3.1 虫卵计数  71-72
    5.3.2 虫卵减少率  72-73
  5.3 讨论  73-74
  5.4 小结  74-75
结论  75-76
参考文献  76-81
致谢  81-82
个人简介  82-83
导师简介  83-84

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中图分类: > 农业科学 > 畜牧、动物医学、狩猎、蚕、蜂 > 动物医学（兽医学） > 兽医药物学 > 兽用药品
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