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L-苹果酸舒尼替尼的合成工艺研究

作　者: 苑冬雪
导　师: 邹大鹏
学　校: 郑州大学
专　业: 药物化学
关键词: L-苹果酸舒尼替尼 肾细胞癌 靶向药物 合成 工艺优化
分类号: TQ464
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


L-苹果酸舒尼替尼(Sunitinib malate)商品名为索坦(Sutent),它是一类具有多靶点的小分子的酪氨酸激酶抑制剂,表现出广谱的抗肿瘤活性。自2006年上市以来,该药物主要用于治疗转移或晚期肾细胞癌、胃肠道间质瘤及进展性胰腺神经内分泌癌。并且临床研究表明,L-苹果酸舒尼替尼对于乳腺癌转移瘤、肝细胞癌及非小细胞肺癌等均有疗效。目前,有关L-苹果酸舒尼替尼合成工艺的研究相对较少。本文在文献调研的基础上,经过研究拟定一条L-苹果酸舒尼替尼的合成路线：乙酰乙酸叔丁酯、乙酰乙酸乙酯作为原料,经Knorr pyrrole合成反应得到3,5-二甲基吡咯-2-羧酸叔丁酯-4羧酸乙酯(SM-1)；SM-1于酸性条件下脱羧,除去5-位羧酸叔丁酯基(t-Boc)、经Vilsmeier-Hack反应5-位引入甲酰基得到2,4-二甲基-5-醛基-吡咯-3-甲酸乙酯(SM-3)；SM-32-位酯基在碱性条件下水解得到羧酸(SM-4)；SM-4与以5-氟靛红为原料经过Wolff-Kishner还原反应得到的5-氟-吲哚-2酮(SM-6)通过Knoevenagel缩合反应得到Z-型双键产物5-[(Z)-(5-氟-2-氧代吲哚烷-3-烯基)甲基]-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸(SM-7)；SM-7在二氯亚砜作用下得到其酰氯衍生物(SM-8)；SM-8与二乙基乙二胺发生胺解得到舒尼替尼碱(SM-9)；最后SM-9与L-苹果酸成盐得到目标产物L-苹果酸舒尼替尼。同时,对各步反应中的关键因素如投料量、反应温度、时间、溶剂和催化剂等进行了探讨并设计实验,以期得到最佳反应条件。经过优化,总收率提高且成本降低,这为大规模工业生成奠定了基础。

全文目录


摘要  4-5
Abstract  5-7
目录  7-9
第一章 绪论  9-18
  1.1 引言  9-10
  1.2 RCC病因  10-11
  1.3 RCC治疗手段  11-16
    1.3.1 手术治疗  11
    1.3.2 化疗  11-12
    1.3.3 放疗  12
    1.3.4 免疫治疗  12
    1.3.5 分子靶向治疗  12-16
      1.3.5.1 RCC靶向治疗理论基础  13-14
      1.3.5.2 RCC靶向治疗药物  14-16
  1.4 舒尼替尼的研究进展  16-18
第二章 L-苹果酸舒尼替尼的合成路线选择  18-30
  2.1 两种重要中间体的合成方法  18-23
    2.1.1 5-氟-吲哚-2-酮的合成  18-21
    2.1.2 2,4-二甲基-5-醛基-吡咯-3-羧酸及其衍生物的合成  21-23
  2.2 舒尼替尼的合成  23-28
    2.2.1 先胺化后缩合  23-26
    2.2.2 先缩合后胺化  26-28
  2.3 本文的主要研究内容  28-30
第三章 实验部分  30-52
  3.1 实验试剂及仪器  30-31
  3.2 苹果酸舒尼替尼的合成  31-52
    3.2.1 3,5-二甲基吡咯-2-羧酸叔丁酯-4-羧酸乙酯(SM-1)的合成研究[43,45]  31-34
    3.2.2 2,4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯(SM-2)的合成研究  34-35
    3.2.3 2,4-二甲基-5-醛基-吡咯-3-甲酸乙酯(SM-3)的合成研究  35-38
    3.2.4 2,4-二甲基-5-醛基吡咯-3-甲酸(SM-4)的合成研究  38-39
    3.2.5 5-氟靛红-3-腙(SM-5)的合成研究  39-41
    3.2.6 5-氟吲哚-2-酮(SM-6)的合成研究  41-43
    3.2.7 5-[(Z)-(5-氟-2-氧代吲哚烷-3-烯基)甲基]-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸(SM-7)的合成研究  43-45
    3.2.8 5-[(Z)-(5-氟-2-氧代吲哚烷-3-烯基)甲基]-2,4-二甲基吡咯-3-甲酰氯(SM-8)的合成研究  45-47
    3.2.9 舒尼替尼碱(SM-9)的合成研究  47-49
      3.2.9.1 舒尼替尼的HPLC测定  49
    3.2.10 舒尼替尼碱成苹果酸盐的合成研究  49-52
第四章 总结  52-53
参考文献  53-57
附图  57-67
个人简历  67-68
致谢  68

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 生物制品药物的生产
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