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粉体压缩性质的研究及其在胃漂浮片制备中的应用-以三七粉和马来酸曲美布汀为模型药

作　者: 朴洪泽
导　师: 方亮; 崔福德
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 压缩曲线马来酸曲美布汀三七粉胃漂浮片粉体压缩特性分析仪
分类号: TQ460.6
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

相对而言，以HPMC为主要辅料的胃漂浮片(单层片)，无论从生产成本控制，还是制备工艺的复杂性，都更易于落实到生产实践中。但是，如果没有找到制备中需要控制的关键工艺参数，利用传统的试错法，很难找到合理的组方，实现预定的目标。尤其是当主药较难压缩成形，且希望辅料用量较少的情况。马来酸曲美布汀和三七粉都是难以压缩成形的药物。本研究以此两种药物为模型药，并限定辅料的用量在50％左右。借助于粉体压缩特性分析仪(MPC-100)及计算机，制备出在人工胃液中能够立即起漂，并使药物溶出符合预定要求的胃漂浮片。首先，为了充分挖掘(MPC-100)的应用潜力，通过编制个性化Excel VBA宏，实现了粉体压缩实验数据处理的自动化。该机器自带程序一次只能处理一个实验数据文件，产生的图形为位图文件，不便进行横向比较。利用本研究中的程序，仅需将需要对比研究的粉体原始数据存入指定文件夹后，即可一次性处理所有文件夹内的数据文件，完成压缩曲线的数值积分计算，并将散点图数据与实验编号映射，选取需要对比的一组实验编号后，即可进行相应的绘图处理，以进行直观的对比。同时，还确证了程序数值积分方法的正确性并对最佳实验用量做了明确的说明(20～60mg／次)，以减少实验的盲目性。三七粉的压缩特性与玉米淀粉极相似，易引起腰裂。以十六醇乙醇溶液为粘合剂制粒，可改善其压缩成形性。但与直觉相悖的是，当十六醇用量少于30％时，随着十六醇用量的增加，三七粉片剂的密度也增加。经优化分析，当十六醇用量为三七粉的5％时，可平衡三七粉压缩成形性与密度增加的矛盾。利用两组正交实验设计，考察了处方中各辅料对于漂浮能力的影响。通过对比发现，疏水性是影响漂浮片漂浮能力的关键因素。从而将碳酸钙、碳酸氢钠、硬脂酸镁、HPMC的型号纳入到同一个概念范围考察它们对漂浮能力的影响。碳酸钙不易溶于水，相比碳酸氢钠而言，对续漂的稳定性更有帮助。硬脂酸镁有助于续漂的稳定性。HPMC(SH60)较HPMC(SH90)有助于续漂，但不利于快速起漂。同时，强调了HPMC在处方中的容量因素，当HPMC用量少于30％时，不利于胃漂浮片的制备。马来酸曲美布汀易引起死冲。应用MPC-100，对马来酸曲美布汀及相关辅料的压缩特性进行了系统研究。当处方中以PVPk30的20％水溶液为粘和剂，可有效改善马来酸曲美布汀的压缩成形性，且可有效降低粉体与冲模侧壁的摩擦力，从而在处方中减少了硬脂酸镁(对马来酸曲美布汀稳定性有一定影响)的用量。意外的发现是，硬脂酸镁不仅起到润滑剂的作用，还可以改善粉体的压缩成形性。最后，利用上述研究的成果，通过正交实验设计，优化的了马来酸曲美布汀胃漂浮片的制备处方(cPVP∶CaCO3∶PVP∶HPMC(400)∶TM=0.6∶0.2∶0.8∶5∶6)。在本处方中，传统的崩解剂交联PVP(cPVP)用来加快胃漂浮片的起漂速度。溶出度实验表明，该制剂可立即在37℃的人工胃液中起漂，且在9小时以内稳定漂浮，药物释放度达到了预期的要求(2小时30％，4小时50％，9小时80％)。溶出曲线拟合结果表明，Higuchi方程最好地模拟了药物的溶出过程。

全文目录

目录  7-10
摘要  10-12
ABSTRACT  12-14
绪言  14-22
  0.1 粉体压缩成形研究的概况  15-16
  0.2 胃漂浮片(胃内滞留片)概述  16-17
  0.3 国内外胃内漂浮制剂的研究概况  17-18
  0.4 模型药物的选择  18-20
  0.5 本研究的特点  20
  0.6 全文结构  20-22
第1章辅料因素对胃漂浮片漂浮能力的影响  22-33
  1.1 引言  22-23
  1.2 仪器与材料  23
  1.3 方法  23-25
    1.3.1 三七粉(用十六醇制粒)片剂制备方法  23
    1.3.2 粉体压缩特性分析仪(MPC-100),压缩功测量条件  23-24
    1.3.3 压块表观密度计算  24
    1.3.4 实验设计——因素的确定  24
    1.3.5 实验设计——因素水平表  24-25
    1.3.6 三七粉胃漂浮片的制备  25
    1.3.7 漂浮能力考察条件  25
  1.4 结果与讨论  25-31
    1.4.1 压缩成型研究的结果与讨论  25-28
      1.4.1.1 三七粉预制粒的必要性  25-26
      1.4.1.2 胃漂浮片湿法制粒粘合剂类型的选择  26-27
      1.4.1.3 粉体特性实测结果  27
      1.4.1.4 十六醇用量的优化  27-28
    1.4.2 漂浮能力研究的结果与讨论  28-31
      1.4.2.1 两组正交实验的结果  28-29
      1.4.2.2 漂浮机理  29
      1.4.2.3 碳酸钙与碳酸氢钠  29-30
      1.4.2.4 羟丙甲基纤维素(HPMC)  30-31
      1.4.2.5 硬度的控制  31
      1.4.2.6 助漂剂  31
  1.5 本章小结  31-33
第2章马来酸曲美布汀体外分析方法的建立  33-43
  2.1 高效液相色谱(HPLC)法的建立  33-36
    2.1.1 仪器与试药  33
    2.1.2 色谱条件的确定  33-34
    2.1.3 方法学考察  34-36
      2.1.3.1 标准曲线的绘制  34
      2.1.3.2 稳定性试验  34-35
      2.1.3.3 精密度试验  35
      2.1.3.4 回收率试验  35-36
  2.2 溶出度测定方法的建立(UV)  36-41
    2.2.1 最大吸收波长的确定  36-37
    2.2.2 方法学考察  37-40
      2.2.2.1 标准曲线的绘制  37-38
      2.2.2.2 稳定性试验  38
      2.2.2.3 精密度试验  38-39
      2.2.2.4 回收率试验  39-40
    2.2.3 体外溶出度测定方法  40
    2.2.4 溶出度测定的讨论  40-41
    2.2.5 马来酸曲美布汀溶解度的测定  41
  2.3 本章小结  41-43
第3章粉体压缩性质研究  43-57
  3.1 仪器与材料  43
  3.2 方法  43
    3.2.1 MPC操作参数  43
    3.2.2 压缩位移实验  43
    3.2.3 推片力实验  43
    3.2.4 应力缓和实验  43
  3.3 结果与讨论  43-56
    3.3.1 不同质量马来酸曲美布汀的压缩实验  43-47
    3.3.2 马来酸曲美布汀与一些相关辅料的应力缓和实验  47-51
    3.3.3 马来酸曲美布汀以PVP制粒后应力缓和实验  51-52
    3.3.4 组方中不同比例的PVP对压缩成型性的影响  52-53
    3.3.5 硬脂酸镁对压缩成型性的影响  53-54
    3.3.6 正交设计实验  54-56
  3.4 本章小结  56-57
第4章马来酸曲美布汀胃漂浮片的制备  57-66
  4.1 仪器与材料  57-58
  4.2 方法与结果  58-62
    4.2.1 正交实验设计  58
    4.2.2 制备方法  58-59
    4.2.3 正交优化结果  59-60
    4.2.4 二次优化  60-61
    4.2.5 马来酸曲美布汀胃漂浮片的制备方法  61-62
    4.2.6 马来酸曲美布汀胃漂浮片的溶出机制  62
  4.3 讨论  62-65
    4.3.1 PVP预制粒  62-63
    4.3.2 HPMC对制粒的要求  63-64
    4.3.3 cPVP  64
    4.3.4 起泡剂(CaCO_3)  64
    4.3.5 片剂硬度的影响  64
    4.3.6 硬脂酸镁  64-65
  4.4 本章小结  65-66
第5章附录 MPC-100的使用及数据处理自动化  66-78
  5.1 MPC-100简介  66
  5.2 MPC-100的缺点  66-67
  5.3 TXT文件的导出  67-68
  5.4 压缩位移实验的数据处理  68-73
    5.4.1 操作步骤简介  68-71
    5.4.2 压缩功的计算(曲线下的面积)  71-73
    5.4.3 最佳实验用量  73
  5.5 应力缓和实验的数据处理  73
  5.6 MPC-100在粉体学中的应用(示例)  73-78
    5.6.1 压缩位移实验与Heckel方程  73-76
    5.6.2 压缩性与成形性是两个概念  76-78
全文结论  78-80
参考文献  80-82
在学期间发表文章情况  82-83
致谢  83

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