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Ⅰ. 中甸乌头中生物碱化学成分的研究 Ⅱ. 去甲二萜生物碱转化合成紫杉醇类似物的研究X
作 者: 蔡乐
导 师: 王锋鹏
学 校: 四川大学
专 业: 药物化学
关键词: 环化合物 博士学位论文 去甲二萜生物碱 无定形 回收溶剂 四川 圆底烧瓶 残余物 浓氨水 紫杉醇
分类号: R914
类 型: 博士论文
年 份: 2006年
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内容摘要
本论文研究内容共分为两个部分。第一部分是中甸乌头(Aconitum pieounense)的生物碱成分研究,之前尚未见到该植物化学成分研究的相关报道。第二部分是去甲二萜生物碱转化合成紫杉醇类似物的研究,该部分研究以deltaline(3)为原料,在参照本课题组前期研究工作的基础上,利用10-OH的特点提出了一个新的结构转化路线,即经C环semipinacol重排构建[6+8+6]环系,并对之进行了系统研究。还尝试了经B环羟醛缩合反应构建[6+8+6]环系。此外,还进行了滇乌碱Acyloin重排以及牛扁碱N-C(19)键裂解的研究。一、中甸乌头的生物碱成分研究从中甸乌头(Aconitum pieounense)中分离得到17个单体化合物,并应用光谱(1D-,2D-NMR和HR-MS)及化学方法对其中16个化合物的结构进行了鉴定。化合物类型涉及C18-、C19-和C20-三种类型的二萜生物碱,其中7个为新化合物。包括3个C19-二萜生物碱,分别命名为piepunensine A、piepunensine B和18-acetylcammaconine;3个C18-二萜生物碱,分别命名为piepunendine A、piepunendine B和piepunendine C;以及一个C20—二萜生物碱,命名为piepunine。9个已知化合物分别是塔拉萨敏(talatisamine)、滇乌碱(yunaconitine)、pengshenine B、阿克诺辛(aconosine)、talatizidine、deltaline、19-one talatisamine、甲基牛扁碱(methyllycaconitine)和德尔色明甲(delsemine A)。另外,通过混合光谱鉴定了2个新二萜生物碱piepunensine D和piepunendine D的结构。本研究首次发现了同时具有19-羟基和氮乙酰基的乌头碱型二萜生物碱,另外还发现了一个新颖的阿替生-光翠雀碱型双二萜生物碱。二、去甲二萜生物碱转化合成紫杉醇类似物的研究1.C环semipinacol重排构建[6+8+6]三坏体系我们依次尝试了CAB路线和ABC路线(按环系修饰次序)。分别以化合物10、39、43、44和52为底物进行semipinacol重排尝试,结果均未得到目标化合物。1α-OCH3参与反应可能是致使期望的semipinacol重排难以发生的主要原因。在尝试先修饰C环再进行Grob裂解时发现,C-12上引入含氧基团会妨碍10-OH的氯代反应;而当C-14上取代基发生变化时,并不影响Grob裂解(N-C(17)/C(11)-C(17)次裂化)的发生。2.经B环羟醛缩合反应构建[6+8+6]三环体系51经NBS氧化-水解的方法消除O,O-去次甲二氧基得到化合物82。这是一个新的脱次甲二氧基的方法。之后,顺利合成了C(7)-C(8)键裂解的化合物85、89和90。并分别以之为底物进行羟醛缩合反应,结果仅得六元B环化合物92和93。反应结果表明,由于双键△5(11)的存在,7-酮的α-碳(C-6)更易烯醇化进攻8-酮基。而多方尝试均未能还原双键△5(11)。3.去甲二萜生物碱的其他反应1化合物36、51和9与Boc2O/DMAP反应分别得到10,12-碳酸酯基化合物97、98和99。该反应的过程可能是经酯交换反应形成碳酸酯基。2)化合物106和105经dioxane/H2O回流-NaBH4还原分别得到7,17-次裂化合物109和111。这是一个新的C(7)-C(17)键次裂化的方法。该反应表明,四氢呋喃环(C6-C5-C4-C18-O)的形成有利于C(7)-C(17)键的裂解。3)亚胺季胺盐化合物119与浓氨水反应66h,得到一个N-C(19)键裂解的化合物122。这是一种新的裂解牛扁碱型C19-去甲二萜生物碱的N-C(19)键的方法。4.本部分研究共制备了90个去甲二萜生物碱,其中82个为新的人工产物。新化合物中多数结构复杂,且颇具新颖性。对所制备的新化合物应用光谱(IR,MS,HR-MS,1H-和13C-NMR,DEPT,NOEDS,1H-1H COSY,HMQC以及HMBC)和化学方法确定了结构。5.本部分研究极大丰富了10-OH去甲二萜生物碱化学的研究,并发展了很多优异的化学反应。提出了新的去甲二萜生物碱转化合成紫杉醇类似物的战略,并进行了大量的探索,为课题组以后构建[6+8+6]三环体系打下坚实的基础。
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全文目录
中文摘要 5-8 Abstract 8-11 第一部分 中甸乌头中生物碱化学成分的研究 11-45 一、前言 11-12 二、提取分离流程 12 三、研究结果 12-34 1.新单体化合物的结构测定 15-30 1.1.piepunesine A(AL-1) 15-17 1.2.piepunesine B(AL-2) 17-19 1.3.18-acetylcammaconine(AL-3) 19-21 1.4.piepunine(AL-4) 21-24 1.5.piepunendine A(AL-5) 24-26 1.6.piepunendine B(AL-6) 26-28 1.7.piepunendine C(AL-7) 28-30 2.混合光谱鉴定两个新化合物的结构 30-32 3.已知生物碱的结构鉴定 32-34 四、实验部分 34-41 1.仪器、材料及试剂 34-35 2.总生物碱的提取 35 3.单体生物碱的分离 35-36 4.新生物碱的结构测定 36-38 5.已知生物碱的结构测定 38-41 五、结论与讨论 41-42 六、参考文献 42-45 第二部分 二萜生物碱转化合成紫杉醇类似物的研究 45-145 一、前言 45-48 二、研究结果 48-102 1.C环semipinacol重排构建[6+8+6]三环体系 48-85 1.1.CAB路线 49-55 1.1.1.△~(10(12))顺式双羟基化 50-52 1.1.2.△~(10(12))反式双羟基化 52-55 1.2.ABC路线 55-85 1.2.1 N-C_((17))/C_((11))-C_((17))次裂化后生成吡咯化合物 55-59 1.2.2 N-C_((17))/C_((11))-C_((17))次裂化后形成链状化合物(不生成N-C_6键) 59-74 1.2.3 先在C-12上引入含氧基团再进行N-C_((17))/C_((11))-C_((17))次裂化 74 1.2.4 先O-去甲基化再进行N-C_((17))/C_((11))-C_((17))次裂化 74-80 1.2.5 10,12-环氧化合物的开环反应 80-85 2.裂解C_((7))-C_((8))键后经羟醛缩合反应构建[6+8+6]三环体系 85-90 3.去甲二萜生物碱的其他反应研究 90-102 3.1.Deltaline的10,12-邻二羟基的碳酸酯基保护反应 90-93 3.2.滇乌碱的acyloin重排和7,17-次裂去甲二萜生物碱的制备 93-98 3.3.牛扁碱的N-C_((19))键的裂解 98-102 三、实验部分 102-135 1.反应试剂的预处理及配制 102 2.合成路线的研究 102-135 2.1.C环semipinacol重排构建[6+8+6]三环体系 102-126 2.2.裂解C_((7))-C_((8))键后经羟醛缩合反应构建[6+8+6]三环体系 126-129 2.3.去甲二萜生物碱的其他反应研究 129-135 四、结果与讨论 135-142 五、参考文献 142-145 第三部分 抗癌药紫杉醇的全合成——S.J.Danishefsky的合成路线(综述) 145-169 一、前言 146-147 二、Danishefsky全合成紫杉醇的战略与路线 147-156 三、关键反应和模型反应的研究 156-162 四、保护基的运用 162-163 五、环氧丙烷引入时机的选择 163 六、结束语 163-164 参考文献 164-169 致谢 169-170 附录 170-271 一、发表及待发表论文 170-171 二、第一部分图谱 171-195 三、第二部分图谱 195-271
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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